• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    逍遙散抗抑郁作用的代謝組學(xué)研究*

    2022-12-06 14:49:02徐曉楠
    西部中醫(yī)藥 2022年8期
    關(guān)鍵詞:抗抑郁組學(xué)調(diào)節(jié)

    張 路,徐曉楠,王 妍

    云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 250355

    抑郁癥是一種精神障礙或由器質(zhì)性因素引起的情感障礙性疾病,以明顯的不良情緒交替、消極的自我概念、退行性或自我懲罰的想法及植物性癥狀或活動(dòng)能力改變等為特征,表現(xiàn)為情緒低落、悲觀主義、自我批評(píng)、遲緩、焦慮等。抑郁癥發(fā)病率高,反復(fù)遷延,嚴(yán)重影響患者的健康和生活。目前,抑郁癥主要有軀體治療和心理治療兩種治療方法。軀體治療主要包括藥物治療、電休克療法、經(jīng)顱磁刺激和藥物基因組學(xué)療法。藥物治療主要藥物包括三環(huán)類藥物、單胺氧化酶抑制劑和選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑等。然而藥物治療會(huì)產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、惡心、嗜睡等副作用,長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性和耐藥性。因此,從副作用少、藥物作用持久的中藥復(fù)方中尋求有效的抗抑郁藥成為抑郁癥研究領(lǐng)域的重要方向。

    逍遙散是疏肝解郁、健脾和營的經(jīng)典方劑,諸多研究表明逍遙散有抗抑郁作用[1]。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要組成部分,主要通過定量分析生物體內(nèi)代謝物尋找其與病理生理變化的相對(duì)關(guān)系。代謝組學(xué)方法不僅能有效顯示動(dòng)物行為學(xué)和形態(tài)學(xué)有限生化指標(biāo)無法顯示的差異,還能找到分類相關(guān)的特征性標(biāo)志物。而抑郁癥的發(fā)生就與某些特征性生物標(biāo)志物有關(guān)[2]。

    1 抑郁癥的表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

    1.1 抑郁癥的表現(xiàn)抑郁癥主要以持久性的情緒低落,悲觀的自我認(rèn)知和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等為臨床表現(xiàn),具體表現(xiàn)在以下五個(gè)方面:1)情緒癥狀。抑郁癥患者常情緒沮喪,對(duì)自我抱有消極情感,情感依戀和欲望滿足感缺失,歡樂感缺失并且易哭泣。2)認(rèn)知表現(xiàn):抑郁癥患者往往會(huì)自我貶低,自責(zé)和批評(píng),扭曲自我形象,對(duì)自我抱有消極期望,總是以悲觀的態(tài)度看待事物,做事優(yōu)柔寡斷,搖擺不定。3)動(dòng)力性表現(xiàn):抑郁癥患者動(dòng)力性表現(xiàn)的顯著特點(diǎn)就是積極動(dòng)力喪失,意志癱瘓,回避日常生活模式,期望接受幫助、指引和指導(dǎo),嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生自殺想法。4)植物軀體性癥狀:抑郁癥患者植物軀體性癥狀發(fā)生改變,容易出現(xiàn)食欲減退、睡眠紊亂、性欲減退及疲勞癥狀。5)出現(xiàn)妄想、幻覺等癥狀。

    1.2 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前抑郁癥發(fā)病的病理、生理機(jī)制尚不清楚,近年來對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的探討主要包括以下幾個(gè)方面:1)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞炎癥及細(xì)胞因子有關(guān)。當(dāng)炎癥維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的保護(hù)性效應(yīng)過度時(shí),就會(huì)誘發(fā)許多慢性疾病,抑郁癥是其中之一。炎癥反應(yīng)與抑郁癥的發(fā)病具有一定的聯(lián)系性,腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)及細(xì)胞白介素6(interleukin-6,IL-6)等促炎細(xì)胞因子與抑郁癥的發(fā)生都有關(guān)系[3]。TNF-α可調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞5-HT受體的活性,從而影響中樞色氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)[4];IL-1β可調(diào)節(jié)突觸可控性,從而影響海馬區(qū)相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能和行為學(xué)表現(xiàn)[5];IL-6可增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic pituitaryadrenal axis,HPA)活性,使糖皮質(zhì)激素水平升高,活化色氨酸2,3-雙加氧酶,阻斷色氨酸向5-HT,5-乙酰-5-HT及褪黑素的轉(zhuǎn)化通路[6]。此外,核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor protein3,NLRP3)炎癥小體,嘌呤能受體及高遷移率族蛋白1等因子與抑郁癥的發(fā)生都有關(guān)系[3]。2)抑郁癥的發(fā)生與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)可塑性有關(guān),是腦內(nèi)與控制情緒相關(guān)的區(qū)域之間的神經(jīng)可塑性發(fā)生改變的結(jié)果,表現(xiàn)為大腦海馬區(qū)神經(jīng)的發(fā)生減少、海馬錐體神經(jīng)元的萎縮、神經(jīng)膠質(zhì)密度的降低及前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積的減小等方面,抗抑郁藥物可能就是通過影響神經(jīng)可塑性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能起作用[7-8]。3)有研究表明,抑郁癥的發(fā)生與腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)有明顯的相關(guān)性,抗抑郁藥在治療IBS中起重要作用[9]。4)單胺類神經(jīng)遞質(zhì),如去甲腎上腺素和5-HT等不足,也可能誘發(fā)抑郁癥[10]。

    2 逍遙散的抗抑郁作用及作用途徑

    2.1 逍遙散的抗抑郁作用逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》,由柴胡、白芍、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、生姜、甘草、薄荷等藥物組成,是疏肝解郁、健脾和營、調(diào)暢情志的經(jīng)典方劑,也是中醫(yī)發(fā)揮調(diào)和肝脾作用、治療情志活動(dòng)異常的代表方劑。逍遙散具有很好的抗抑郁作用,在臨床治療中應(yīng)用廣泛,治療范圍涉及隱匿性抑郁癥、癔癥、精神分裂癥等十三類精神疾病,能使患者的精神狀況得到顯著改善[11]。給予抑郁模型大鼠禁食、強(qiáng)迫游泳、噪音、異物、懸尾等復(fù)合刺激因子建立大鼠抑郁模型,以糖水偏好量及爬行格子數(shù)、站立次數(shù)等行為學(xué)表現(xiàn)作為模型成功的評(píng)價(jià)指標(biāo),在給模型大鼠服用逍遙散后,能夠明顯提高抑郁模型大鼠糖水偏好的百分比,能夠明顯改善抑郁大鼠懶動(dòng)、焦慮等癥狀[12]?,F(xiàn)代藥理研究表明,逍遙散具有保肝、抗氧化功效,能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、機(jī)體激素水平及血液微循環(huán),有明顯的神經(jīng)藥理學(xué)活性,抗抑郁作用明確,能有效提高抑郁癥患者血漿環(huán)核苷酸的含量[11]。逍遙散能夠影響慢性應(yīng)激大鼠α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體的mRNA表達(dá),調(diào)整海馬CA1區(qū)以及杏仁核各項(xiàng)指標(biāo)的mRNA的改變[13],改善腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)異常導(dǎo)致的體質(zhì)量下降、活動(dòng)減少、糖水消耗減少現(xiàn)象[14]。另有研究發(fā)現(xiàn),逍遙散可以顯著改善抑郁癥動(dòng)物模型小鼠認(rèn)知功能減退、學(xué)習(xí)記憶功能減退及自主活動(dòng)減少等行為學(xué)改變、獎(jiǎng)賞系統(tǒng)反應(yīng)性遲鈍的癥狀[15],具有很好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗焦慮作用[16]。

    2.2 逍遙散抗抑郁的作用途徑1)逍遙散可能通過調(diào)節(jié)中樞去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及人垂體泌乳素、β-內(nèi)啡肽等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)營養(yǎng),影響細(xì)胞分子的作用機(jī)制和細(xì)胞因子水平,產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激反應(yīng)來發(fā)揮抗抑郁作用[16]。2)逍遙散可能通過干預(yù)BDNF/CREB信號(hào)途徑激活下游級(jí)聯(lián)信號(hào)通路細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracel lular regulated protein kinases,ERK)、環(huán)磷腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)等重要通路蛋白分子的表達(dá)和功能,促進(jìn)應(yīng)激損傷神經(jīng)元的恢復(fù),發(fā)揮抗抑郁作用[17]。3)逍遙散可能通過調(diào)節(jié)心理社會(huì)因素產(chǎn)生的應(yīng)激性機(jī)體功能失調(diào)和代謝產(chǎn)物來改善慢性應(yīng)激大鼠的行為學(xué)變化[18]。4)研究表明,抑郁癥機(jī)體免疫應(yīng)答的激活可以活化HPA,使5-HT和谷氨酸分泌紊亂[19]。逍遙散可能通過調(diào)節(jié)模型大鼠5-HT信號(hào)系統(tǒng),減弱脊髓背角神經(jīng)元興奮性,進(jìn)而提高內(nèi)臟痛閾,消除腸道的過敏反應(yīng)來發(fā)揮抗抑郁作用[20]。5)逍遙散可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子包括IL-1、IL-6及TNF-α表達(dá)的水平,降低血漿中皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素的濃度及下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的基因表達(dá)水平,改善單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能的失調(diào),調(diào)節(jié)HPA軸功能,使之恢復(fù)正常,從而發(fā)揮抗抑郁作用[21-24]。

    3 逍遙散抗抑郁作用的代謝組學(xué)研究

    3.1 代謝組學(xué)代謝組學(xué)是運(yùn)用核磁共振和質(zhì)譜等現(xiàn)代技術(shù)對(duì)生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物進(jìn)行定量分析研究的學(xué)科,能夠無創(chuàng)傷、動(dòng)態(tài)地研究機(jī)體生理病理?xiàng)l件下的功能狀態(tài)。研究過程維持了機(jī)體結(jié)構(gòu)的完整性,與中醫(yī)的整體觀相契合,是中藥藥效學(xué)研究的重要工具。主要通過包括氫譜、碳譜和磷譜在內(nèi)的核磁共振譜技術(shù)和包括氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜聯(lián)用在內(nèi)的質(zhì)譜及其聯(lián)用等技術(shù)對(duì)生物體液中的內(nèi)源性代謝物進(jìn)行檢測(cè)分析。在生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)、疾病的早期診斷及中藥藥效的作用機(jī)制、中藥復(fù)方配伍規(guī)律、中藥的安全性、中藥的藥理效應(yīng)評(píng)價(jià)等研究中具有重要作用,能夠直觀分析中藥對(duì)機(jī)體多成分、多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用[25]。代謝組學(xué)從整體出發(fā),主要包括生物樣品的收集、預(yù)處理、分析、鑒定、數(shù)據(jù)分析和標(biāo)記物解讀等過程,通過研究代謝網(wǎng)絡(luò)中不同代謝物譜的差異,認(rèn)識(shí)中藥復(fù)方的作用靶點(diǎn)和機(jī)制,克服了單一藥理模型無法全面闡釋藥物間,藥物和多靶點(diǎn)、受體間相互作用的局限,能夠多成分、多靶點(diǎn)研究藥效,在中醫(yī)藥研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[26-27]。

    3.2 逍遙散抗抑郁作用的代謝組學(xué)研究

    3.2.1 逍遙散抗抑郁作用的血漿代謝組學(xué)研究對(duì)抑郁癥模型大鼠血漿代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),逍遙散發(fā)揮抗抑郁作用的物質(zhì)基礎(chǔ)為低極性成分。逍遙散可能通過調(diào)節(jié)糖代謝、膽堿代謝、氨基酸代謝等內(nèi)源性代謝產(chǎn)物,及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮抗抑郁作用,能有效調(diào)節(jié)乳酸、亮氨酸、膽堿等抑郁癥相關(guān)特征標(biāo)志物使之趨于正常[28]。逍遙散可調(diào)節(jié)酮體代謝過程,降低抑郁癥患者血漿中乳酸和N-乙酰糖蛋白水平,升高亮氨酸、丙酮酸、異亮氨酸、氧化三甲胺、纈氨酸、β-羥基丁酸、丙氨酸、檸檬酸、谷氨酸、肌酐的水平,使之趨于正常[29]。逍遙散能通過調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)合成、腸道菌群代謝過程的相關(guān)代謝物發(fā)揮抗抑郁作用,能夠調(diào)節(jié)異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸的合成通路,二羧酸鹽、乙醛酸的代謝通路,脯氨酸、精氨酸的代謝通路,脂肪酸的合成通路,甘油磷脂代謝通路,鞘脂代謝通路,半胱氨酸、蛋氨酸代謝通路及?;撬?、亞?;撬岽x通路,有30種差異代謝物與逍遙散的抗抑郁作用有關(guān)[30]。逍遙散可調(diào)節(jié)cAMP-PKA-CREB-BDNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路因子,如升高環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)含 量 及CREB磷酸化水平,增強(qiáng)蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)活性及酪氨酸受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的mRNA表達(dá),降低IL-1、IL-6、環(huán)氧酶-2、前列腺素E2等炎性細(xì)胞因子的水平[31]。

    3.2.2 逍遙散抗抑郁作用的盲腸和尿液代謝組學(xué)研究對(duì)抑郁癥模型大鼠的盲腸代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),逍遙散能夠降低盲腸組織中丙氨酸、谷氨酸、絲氨酸含量[32]。尿液代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),逍遙散可能通過調(diào)節(jié)有機(jī)酸類、胺類及氨基酸類等抗抑郁療效的關(guān)聯(lián)性標(biāo)志物途徑和能量代謝過程,調(diào)節(jié)異常的神經(jīng)遞質(zhì)水平和紊亂的腸道菌群活動(dòng),從而發(fā)揮抗抑郁作用,并有效調(diào)節(jié)酪氨酸、檸檬酸、馬尿酸、丙氨酸等抑郁癥相關(guān)特征標(biāo)志物使之趨于正常[33]。逍遙散能夠升高尿中肌酐、牛磺酸、黃尿酸、α-酮戊二酸含量,降低檸檬酸、乳酸、二甲胺、丙氨酸含量,調(diào)節(jié)腸道微生物、能量、色氨酸、?;撬岬拇x過程[28]。蘆林林等[34]對(duì)抑郁模型大鼠血漿和尿液代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),石油醚組分是逍遙散抗抑郁作用的主要有效組分,能夠明顯回升亮氨酸、纈氨酸、3-羥基丁酸的含量。呂夢(mèng)等[35]研究發(fā)現(xiàn),逍遙散能夠顯著升高小鼠糞便中苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和脯氨酸的水平,顯著降低天冬酰胺、乳酸和丙酸的水平[35]。

    3.2.3 逍遙散抗抑郁作用的細(xì)胞代謝組學(xué)、腦組織代謝組學(xué)研究對(duì)抑郁癥模型大鼠細(xì)胞代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),逍遙散可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與死亡、神經(jīng)物質(zhì)代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞通訊及應(yīng)激反應(yīng)等相關(guān)途徑發(fā)揮抗抑郁作用,能有效增強(qiáng)低分化PC12細(xì)胞活性,降低細(xì)胞凋亡率、乳酸脫氫酶的釋放率、線粒體膜電位水平及細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平,增加細(xì)胞內(nèi)左旋多巴、多巴胺、二羥基苯乙酸及5-HT的含量,降低細(xì)胞內(nèi)酪氨酸和色氨酸含量,調(diào)節(jié)抑郁癥相關(guān)特征標(biāo)志物使之趨于正常[36]。對(duì)抑郁癥模型大鼠腦組織代謝組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),逍遙散可能通過提高腦組織神經(jīng)元活性以增強(qiáng)神經(jīng)元功能,調(diào)節(jié)腦組織的能量代謝,改善腦組織對(duì)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),從而發(fā)揮抗抑郁作用,能有效調(diào)節(jié)甘油、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸等抑郁癥相關(guān)特征標(biāo)志物,使之趨于正常[37]。

    4 小結(jié)

    抑郁癥是嚴(yán)重影響人類健康的精神疾病,尋找有效的抗抑郁藥在抑郁癥的現(xiàn)代臨床診療中意義重大。西醫(yī)療法在抑郁癥的治療中起一定作用,但是往往不能根治,且副作用大,易產(chǎn)生藥物依賴和耐藥性。逍遙散具有很好的抗抑郁作用,然而組分眾多,單一致病因素造模后對(duì)藥物機(jī)制進(jìn)行研究具有局限性。代謝組學(xué)是定性、定量分析生物或細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的新學(xué)科,能夠直觀分析中藥對(duì)機(jī)體多成分、多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用。目前基于代謝組學(xué)的逍遙散抗抑郁作用的研究主要從血漿代謝組學(xué)、尿液代謝組學(xué)、細(xì)胞代謝組學(xué)、腦組織代謝組學(xué)等方面進(jìn)行,通過特征標(biāo)志物的變化研究逍遙散抗抑郁作用的部分通路和靶點(diǎn),為逍遙散的抗抑郁作用提供了現(xiàn)代科學(xué)數(shù)據(jù)支撐,同時(shí)也為抑郁癥的臨床診療和抗抑郁藥的新藥研發(fā)提供了更多可能。目前逍遙散抗抑郁作用機(jī)制的研究尚不完善,仍然存在許多未知,有待我們進(jìn)一步探索、發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

    猜你喜歡
    抗抑郁組學(xué)調(diào)節(jié)
    方便調(diào)節(jié)的課桌
    抗抑郁藥帕羅西汀或可用于治療骨關(guān)節(jié)炎
    中老年保健(2021年5期)2021-12-02 15:48:21
    2016年奔馳E260L主駕駛座椅不能調(diào)節(jié)
    口腔代謝組學(xué)研究
    當(dāng)藥黃素抗抑郁作用研究
    頤腦解郁顆??挂钟糇饔眉捌錂C(jī)制
    中成藥(2018年4期)2018-04-26 07:12:39
    基于UHPLC-Q-TOF/MS的歸身和歸尾補(bǔ)血機(jī)制的代謝組學(xué)初步研究
    舒肝解郁膠囊的抗抑郁作用及其機(jī)制
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:20:16
    可調(diào)節(jié)、可替換的takumi鋼筆
    代謝組學(xué)在多囊卵巢綜合征中的應(yīng)用
    两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 秋霞在线观看毛片| 欧美性猛交黑人性爽| 婷婷色综合大香蕉| 国产视频一区二区在线看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产v大片淫在线免费观看| 一级黄片播放器| 久久韩国三级中文字幕| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲自拍偷在线| 久久精品91蜜桃| 欧美人与善性xxx| 99久久成人亚洲精品观看| 人妻少妇偷人精品九色| 99国产精品一区二区蜜桃av| 长腿黑丝高跟| 最新中文字幕久久久久| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲欧美日韩东京热| 中文在线观看免费www的网站| 美女 人体艺术 gogo| 欧美zozozo另类| 丰满乱子伦码专区| 亚洲av.av天堂| 日韩av不卡免费在线播放| 色综合色国产| 可以在线观看毛片的网站| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产片特级美女逼逼视频| 久久6这里有精品| 久久久久久国产a免费观看| 成人国产麻豆网| 午夜福利18| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品久久国产高清桃花| 波多野结衣高清作品| avwww免费| 日本五十路高清| 日本黄色视频三级网站网址| 在线播放无遮挡| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久精品夜色国产| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 黑人高潮一二区| 在线观看一区二区三区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 我的女老师完整版在线观看| 国产精品福利在线免费观看| 成年女人看的毛片在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品久久电影中文字幕| 久久精品国产亚洲网站| 可以在线观看的亚洲视频| 国产精品久久视频播放| 我要搜黄色片| 久久久久久久午夜电影| 色吧在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 免费看av在线观看网站| 日韩 亚洲 欧美在线| 春色校园在线视频观看| 岛国在线免费视频观看| a级毛片a级免费在线| 五月玫瑰六月丁香| www.色视频.com| 少妇人妻一区二区三区视频| 91久久精品电影网| 欧美区成人在线视频| 国产精品乱码一区二三区的特点| 99久久精品一区二区三区| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美3d第一页| 欧美极品一区二区三区四区| 日本一本二区三区精品| 亚洲图色成人| 欧美成人免费av一区二区三区| 麻豆乱淫一区二区| 午夜激情欧美在线| 老司机福利观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产片特级美女逼逼视频| 高清毛片免费观看视频网站| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 99久国产av精品| 少妇人妻精品综合一区二区 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 亚洲最大成人av| 在线播放无遮挡| 国产精品一区二区免费欧美| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本一二三区视频观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 内地一区二区视频在线| 午夜福利在线观看吧| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 精品国产三级普通话版| 日日啪夜夜撸| 成人亚洲欧美一区二区av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲一区高清亚洲精品| 男人和女人高潮做爰伦理| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲熟妇熟女久久| 精品国产三级普通话版| 最好的美女福利视频网| 看黄色毛片网站| 如何舔出高潮| 熟女人妻精品中文字幕| 俺也久久电影网| 日本免费a在线| 欧美精品国产亚洲| 久久国产乱子免费精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 22中文网久久字幕| 亚洲av五月六月丁香网| 午夜日韩欧美国产| 十八禁国产超污无遮挡网站| 女人被狂操c到高潮| 亚洲成人久久爱视频| 美女内射精品一级片tv| 国产黄色小视频在线观看| 国产成人91sexporn| 此物有八面人人有两片| 99视频精品全部免费 在线| 欧美人与善性xxx| 国产精品野战在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 老司机午夜福利在线观看视频| 一级黄片播放器| 国产真实乱freesex| 日本a在线网址| 亚洲av美国av| 日韩欧美精品v在线| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品野战在线观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 一本久久中文字幕| 日韩欧美免费精品| 五月玫瑰六月丁香| 精品人妻视频免费看| 精品一区二区三区人妻视频| 一级黄色大片毛片| 日韩欧美在线乱码| 乱码一卡2卡4卡精品| 99热全是精品| 中国美女看黄片| 一区二区三区四区激情视频 | 22中文网久久字幕| 精品福利观看| 成人精品一区二区免费| 国产单亲对白刺激| 国产亚洲精品久久久com| 一级毛片电影观看 | www.色视频.com| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 观看免费一级毛片| 亚洲欧美日韩东京热| 小说图片视频综合网站| 国产乱人视频| 久久久成人免费电影| 国产黄a三级三级三级人| 成人午夜高清在线视频| 能在线免费观看的黄片| 99热这里只有精品一区| 日韩欧美国产在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 欧美区成人在线视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 久久精品国产清高在天天线| 色综合站精品国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产麻豆成人av免费视频| 高清毛片免费看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 99视频精品全部免费 在线| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 午夜视频国产福利| .国产精品久久| 悠悠久久av| 少妇丰满av| 国产精品一区二区三区四区久久| 两个人视频免费观看高清| 麻豆成人午夜福利视频| 如何舔出高潮| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产免费男女视频| 悠悠久久av| 黄片wwwwww| 亚洲熟妇熟女久久| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久成人免费电影| 亚洲18禁久久av| 夜夜爽天天搞| 免费看av在线观看网站| 日韩大尺度精品在线看网址| .国产精品久久| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲最大成人av| 一本久久中文字幕| 日本三级黄在线观看| 亚洲最大成人中文| 色在线成人网| 丰满乱子伦码专区| 久久久色成人| av在线老鸭窝| 成人亚洲欧美一区二区av| avwww免费| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品久久久久久精品电影| 中国国产av一级| 国产真实乱freesex| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲精品成人久久久久久| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 午夜精品在线福利| 国产91av在线免费观看| 亚洲无线观看免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲av成人av| 久久韩国三级中文字幕| 久久草成人影院| 日韩成人伦理影院| 午夜福利在线在线| 国产精品人妻久久久影院| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 欧美在线一区亚洲| 色视频www国产| 欧美日本视频| 大型黄色视频在线免费观看| 精品午夜福利在线看| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲久久久久久中文字幕| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲在线自拍视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲av五月六月丁香网| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚州av有码| 日本一二三区视频观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲精品亚洲一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 能在线免费观看的黄片| 国内精品久久久久精免费| 成人特级黄色片久久久久久久| 五月伊人婷婷丁香| 午夜亚洲福利在线播放| 最新在线观看一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产极品精品免费视频能看的| 久久精品国产清高在天天线| videossex国产| 别揉我奶头 嗯啊视频| 在线播放无遮挡| 久久精品人妻少妇| 黄色视频,在线免费观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| a级一级毛片免费在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 色综合站精品国产| 久久精品夜色国产| 国产成人一区二区在线| 少妇丰满av| 插阴视频在线观看视频| 青春草视频在线免费观看| 波多野结衣高清无吗| 欧美日韩乱码在线| 91精品国产九色| 国产精品亚洲一级av第二区| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久色成人| 男女那种视频在线观看| 不卡一级毛片| 99在线人妻在线中文字幕| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 91狼人影院| 少妇人妻一区二区三区视频| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 麻豆国产97在线/欧美| 少妇人妻精品综合一区二区 | 99热这里只有精品一区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 香蕉av资源在线| 精品欧美国产一区二区三| 免费一级毛片在线播放高清视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 天美传媒精品一区二区| 色视频www国产| 亚洲国产精品合色在线| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 男插女下体视频免费在线播放| 青春草视频在线免费观看| 此物有八面人人有两片| 偷拍熟女少妇极品色| 国产视频内射| 欧美+日韩+精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲人成网站高清观看| 12—13女人毛片做爰片一| 露出奶头的视频| 成人二区视频| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品av视频在线免费观看| 美女内射精品一级片tv| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 日韩成人伦理影院| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产成人a∨麻豆精品| 丝袜喷水一区| 国产极品精品免费视频能看的| 丰满乱子伦码专区| 国产69精品久久久久777片| 三级经典国产精品| 国产黄a三级三级三级人| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国语自产精品视频在线第100页| 久久中文看片网| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 日韩欧美精品v在线| 国产成人a∨麻豆精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲美女黄片视频| 色播亚洲综合网| 免费观看精品视频网站| 亚洲真实伦在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| ponron亚洲| 丝袜美腿在线中文| 精品久久久久久久久久久久久| 悠悠久久av| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精华一区二区三区| 真人做人爱边吃奶动态| 日本色播在线视频| videossex国产| 成人精品一区二区免费| 亚洲精品成人久久久久久| 99久国产av精品国产电影| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产av在哪里看| 欧美zozozo另类| 精品久久久久久久久久免费视频| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲av熟女| 国产色婷婷99| 最好的美女福利视频网| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲在线观看片| 色在线成人网| 午夜老司机福利剧场| 麻豆一二三区av精品| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久久色成人| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 精品不卡国产一区二区三区| 有码 亚洲区| 国产91av在线免费观看| 不卡一级毛片| av视频在线观看入口| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲精品成人久久久久久| 一边摸一边抽搐一进一小说| 99久久精品一区二区三区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲欧美成人精品一区二区| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品国产高清国产av| 99久久精品热视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 日韩精品中文字幕看吧| 哪里可以看免费的av片| 男人狂女人下面高潮的视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 淫秽高清视频在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲精品国产av成人精品 | 亚洲内射少妇av| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 男人舔奶头视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 精品国内亚洲2022精品成人| 精华霜和精华液先用哪个| 久久午夜亚洲精品久久| 99久久九九国产精品国产免费| 男女边吃奶边做爰视频| 色尼玛亚洲综合影院| 日韩精品青青久久久久久| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美成人一区二区免费高清观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美色欧美亚洲另类二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 午夜免费激情av| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产私拍福利视频在线观看| 久久人人爽人人片av| av.在线天堂| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲图色成人| 村上凉子中文字幕在线| 久久午夜福利片| 亚洲性久久影院| 亚洲精品色激情综合| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲av中文av极速乱| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲,欧美,日韩| 少妇的逼好多水| 国产精品永久免费网站| 免费看a级黄色片| av女优亚洲男人天堂| 波野结衣二区三区在线| 国产精品精品国产色婷婷| 天堂网av新在线| 国内揄拍国产精品人妻在线| 一级黄片播放器| 免费观看在线日韩| 91久久精品国产一区二区成人| 人人妻人人看人人澡| 99热只有精品国产| 精品日产1卡2卡| 午夜福利在线在线| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩三级伦理在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 在现免费观看毛片| 国产精品乱码一区二三区的特点| 色综合站精品国产| 国产成人a区在线观看| 国产高清激情床上av| 91精品国产九色| 国产乱人视频| 成人无遮挡网站| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产精品爽爽va在线观看网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品无大码| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日本黄大片高清| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久人妻av系列| 日韩大尺度精品在线看网址| 看非洲黑人一级黄片| 最近的中文字幕免费完整| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲国产精品成人综合色| 久久久久久久久久成人| 97在线视频观看| 成人美女网站在线观看视频| 久久99热这里只有精品18| 色av中文字幕| 少妇人妻一区二区三区视频| 秋霞在线观看毛片| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产亚洲精品久久久com| 女同久久另类99精品国产91| 91久久精品国产一区二区成人| 特级一级黄色大片| 激情 狠狠 欧美| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲av成人av| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 免费看a级黄色片| 最近的中文字幕免费完整| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产一区二区在线av高清观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 久久精品国产自在天天线| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产人妻一区二区三区在| 精品熟女少妇av免费看| 日本一二三区视频观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲国产精品成人综合色| 精品少妇黑人巨大在线播放 | h日本视频在线播放| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产午夜精品论理片| 亚洲无线在线观看| 麻豆一二三区av精品| 国产一区二区在线av高清观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 精品午夜福利在线看| 久久久精品大字幕| 亚洲精品色激情综合| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产老妇女一区| 一级毛片我不卡| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 黄色配什么色好看| 91久久精品国产一区二区成人| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 精品免费久久久久久久清纯| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 久久午夜亚洲精品久久| 久久久久久久久久成人| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 99久久精品国产国产毛片| 99热精品在线国产| 久久精品国产清高在天天线| 久久精品国产亚洲网站| 国产成人freesex在线 | 99热这里只有是精品50| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品伦人一区二区| av国产免费在线观看| 精品日产1卡2卡| 精品国产三级普通话版| 日本三级黄在线观看| 一进一出好大好爽视频| 级片在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产高清三级在线| 亚州av有码| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲熟妇熟女久久| 国产激情偷乱视频一区二区| 日韩强制内射视频| 国产精品人妻久久久久久| 成人漫画全彩无遮挡| 成人永久免费在线观看视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 日韩av不卡免费在线播放| 最近在线观看免费完整版| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久久国产成人免费| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲成人久久爱视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 51国产日韩欧美| 国产av在哪里看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| avwww免费| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 免费电影在线观看免费观看| 观看免费一级毛片| 亚洲av成人av| 18+在线观看网站| 观看美女的网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 一区二区三区免费毛片| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久热精品热| 欧美3d第一页| 99久久精品热视频| 亚洲在线自拍视频| 国产精品三级大全| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 天美传媒精品一区二区| 欧美不卡视频在线免费观看| 成人无遮挡网站| 12—13女人毛片做爰片一| 一级黄片播放器| 亚洲精品成人久久久久久| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲精品色激情综合| 可以在线观看毛片的网站| 激情 狠狠 欧美| 久久鲁丝午夜福利片| 一个人观看的视频www高清免费观看| 在线a可以看的网站| 午夜福利视频1000在线观看| 国产乱人视频| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 露出奶头的视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久6这里有精品| 高清午夜精品一区二区三区 | 国产视频内射| 在线观看一区二区三区| 老女人水多毛片| 哪里可以看免费的av片| 中文字幕av在线有码专区| 精品免费久久久久久久清纯|