缺血性腦卒中溶栓后出血轉化及相關影響因素

吳智寧，周哲屹，徐宏

(廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧 530200)

0 引言

缺血性腦卒中主要是指血栓使腦動脈閉塞，導致腦動脈變窄，引起腦血流異常，進而導致腦缺血壞死損傷局部神經(jīng)功能。發(fā)病率，殘疾率，致死率都很高是缺血性腦卒中的致命點?，F(xiàn)代人的生活速度比以前快得多，再結合飲食結構的改變、生活作息不規(guī)律加劇我國的缺血性卒中發(fā)病率，缺血性腦卒中占我國常見的腦卒中發(fā)病人群的69.6%[1]。目前超急性期缺血性腦卒中主要是用溶栓治療，提高缺血性腦卒中患者預后的最有效舉措是盡早在時間窗內進行溶栓治療。其嚴重并發(fā)癥即溶栓后出血，梗死后出血轉化(Hemorrhagic Transformation，HT)是指使用藥物進行溶栓治療后，出現(xiàn)溶栓后出血轉化。而溶栓后出血并不罕見，發(fā)生率為24.4%[2,3]。本文擬對溶栓治療、溶栓后出血的機制和影響因素及治療進行綜述，以期增加對溶栓后出血的了解，為進一步的臨床和實驗研究提供基礎。

1 溶栓治療簡述

靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中最重要且有效的治療手段。靜脈溶栓的治療時間是保證患者得到及時治療的關鍵[4]。在盡可能的條件下，為急性缺血性腦卒中患者開通綠色通道，可有效提高急性缺血性腦卒中患者的靜脈溶栓率，縮短溶栓前等待時間，減輕神經(jīng)功能缺損程度，提高溶栓效果，降低復發(fā)率及病死率。腦組織一旦缺血大于5分鐘，就會出現(xiàn)不可逆的細胞壞死，缺血性腦卒中發(fā)病急、病情變化較大且重，以及預后效果不佳等特點，因此對降低患者致死率、致殘率及并發(fā)癥最佳方式就是在有限的時間窗內恢復腦組織的血流供應[5]。治療急性腦卒中的主要目的是將血栓阻塞的血管或者血管管腔變窄導致的不流通的血流開通，進一步使腦血管血流恢復從而挽救缺血半暗帶組織。大部分缺血半暗帶存活的時間僅有數(shù)小時，對急性缺血性腦卒中使用藥物溶栓的時間窗在6小時以內，機械取栓治療一般小于8小時?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》指出，缺血性卒中患者在發(fā)病6小時內接受阿替普酶靜脈溶栓，在使用阿替普酶藥物進行靜脈溶栓治療后3年內的預后率呈上升趨勢[6]。盡早使用藥物溶栓治療能使阻塞的血管的血流恢復，使腦部有充足的血液供應，挽救病人生命。

2 溶栓后出血的機制

梗死后出血轉化(Hemorrhagic Transformation，HT)的發(fā)生機制主要有以下四種解釋，一是閉塞血管再通:血栓栓子將血管堵塞后，其遠端血管發(fā)生缺血，血栓栓塞移動到遠端血管，導致血管通透性增加管內血外滲。二是再灌注損傷，大面積聚集而成的塊狀效應，以及水腫組織壓迫周圍血管而形成血液循環(huán)障礙，水腫減輕后，小血管被壓迫又引起再灌注，已壞死的小血管破裂引起扁狀出血。三是側支循環(huán)建立:由于新形成的側支循環(huán)血管壁較為稚嫩，發(fā)生血管再通時敏感的血管壁受血液撞擊易引起出血。四是使用溶栓藥物阿替普酶導致的凝血障礙。本篇主要是從阿替普酶導致的凝血障礙方面來簡要闡述溶栓后出血轉化機制及涉及影響出血轉化的相關危險因素。與非rtPA血栓相比，rt-PA血栓中的紅細胞和纖維很少[7]。血液中有2種纖溶酶原激活劑(PA)，一種是血管內皮細胞的組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，另一種是由腎細胞分泌的單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑(scu-PA)。在 PA 的作用下，纖溶酶原(Pg)轉變?yōu)槔w溶酶(Pm),Pm 將血凝塊上不溶性纖維蛋白降解為可溶性產(chǎn)物，從而使血栓溶解[8]。目前溶栓最常用的是阿替普酶。

阿替普酶作為一種重組組織型纖溶酶原激活劑(r-tPA)，主要由糖蛋白構成，一般是利用其分子結構中的賴氨酸殘基去結合血栓中的纖維蛋白，進而激活血栓中的纖維蛋白溶酶原，破壞纖維蛋白，最終可發(fā)揮抑制血小板黏附聚集，降低血小板的活性，從而溶解血栓[9]。是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物。阿普替酶治療效果更好，神經(jīng)功能損傷程度較輕，恢復程度較好，不良反應發(fā)生率更低，但在臨床實際應用中需要根據(jù)病人的實際病理情況進行用藥[10]。鮑宇等[11]研究結果顯示，阿替普酶在急性進展性腦梗死患者中的24h 內溶栓治療效果比尿激酶強，但在短期預后上阿替普酶與尿激酶作用無明顯差異，阿替普酶在這兩個方面都發(fā)揮著獨特的作用:改善患者的凝血，減少血管內皮細胞的損傷。因此，在綜合各方面，在進行靜脈溶栓的藥物首選阿替普酶。

尿激酶也是用于溶栓的一種藥物，從尿液中分離解析出來的一種纖維蛋白原直接活性劑，其作用機制是將纖維蛋白溶酶給激活成纖維蛋白溶酶，從而使動、靜脈內形成的血栓進行溶解。另外，使用尿激酶溶栓能將神經(jīng)組織損傷程度有一定程度的削減，并能促進神經(jīng)功能恢復。但尿激酶主要由腎臟排泄，在體內的半衰期也很短，在靜脈注射中是9.3min，在滴注中是16.1min[5,10]。

如何減少溶栓后出血轉化的問題，現(xiàn)有學者從溶栓機制的幾個方面去探析，但目前仍存在諸多因素，有待進一步認識。

3 溶栓后出血轉化的影響因素

研究表明阿替普酶自身藥物、溶栓前NIHSS評分、LDL-C、DD是影響出血后轉化的影響因素，其中LDL-C是保護因素，溶栓前NIHSS評分、DD是危險因素[12]。

3.1 阿替普酶自身藥物的原因

主要從阿替普酶藥物本身分析阿替普酶引起出血原因。

與tPA本身結構是有關系的:結構決定性質，正因為tPA具有酶活性，即將血栓中的纖溶酶原迅速轉化為纖溶酶，發(fā)揮溶栓功能；溶栓后tPA滯留血腦屏障(BBB)及其多靶點作用，增加溶栓后出血轉化風險。

在溶栓用藥劑量以及在溶栓時間方面:有學者提出:阿替普酶0.6 mg kg-1，溶栓時間＜30 min 的方案治療腦卒中的臨床療效顯著，不僅不增加出血的風險，而且可以減輕患者的經(jīng)濟負擔[13]。另外也有學者提出:在3小時內出現(xiàn)腦梗死接受阿替普酶溶栓的患者比在3-4.5小時內接受阿替普酶溶栓的患者愈后更佳，且出現(xiàn)溶栓后出血轉化的風險也相對降低[14]。張生等人通過研究得出，低劑量使用rt-PA靜脈溶栓的缺血性腦卒中的患者與使用標準劑量的rt-PA進行靜脈溶栓的患者，兩組患者在預后良好率、病死率差異性不大，但在出血方面使用低劑量rt-PA進行靜脈溶栓的患者發(fā)生出血率更低[15]。結合上文所得，低劑量的阿替普酶并且在有效的時間窗內進行靜脈溶栓治療，是對治療急性腦卒有顯著的臨床效果且溶栓后出血風險也會相對降低。

3.2 溶栓前NIHSS評分

美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health StrokeScales,NIHSS)是綜合性急性腦卒中量表，不僅在缺血性卒中急性期發(fā)揮作用，更是在評估病情進展及預后中有著關鍵作用[16,17]。國立神經(jīng)疾病與卒中研究院研究顯示，在入院時年齡≥75歲的且神經(jīng)功能缺損嚴重的患者，在發(fā)生缺血性腦梗死時靜脈注射阿替普酶治療后發(fā)生顱內出血幾率高。Kidwell[18]等研究表明在有效時間窗內，NIHSS≥25分的嚴重卒中患者是溶栓治療的相對禁忌證，其可能原因是NIHSS評分高的缺血性卒中患者可恢復的缺血組織較少，常伴有大血管閉塞，更容易出現(xiàn)血管重通不可能、再灌注損傷、有癥狀性顱內出血等并發(fā)癥，更容易出現(xiàn)不良預后。

3.3 使用抗血小板聚集藥物

血小板活化釋放的血栓素A2、凝血酶等會使血小板發(fā)生聚集，從而導致血栓形成[19]。有學者通過研究中得出，阿司匹林增加出血的風險是因為其對血小板環(huán)氧酶進行不可逆的抑制機制。所以在對腦梗死病人進行阿替普酶溶栓后，用阿司匹林進行后期二級預防用藥時也會增加出血轉化的風險[20]。

缺血性卒中后開始使用抗血栓藥物治療時，識別即使是無癥狀的自發(fā)性 HT 風險的患者也很重要。由于最初無癥狀的出血可以通過抗血栓藥物(抗血小板或抗凝劑)擴大并導致神經(jīng)功能下降，因此在影像學上記錄 HT 的存在和類型對于何時開始這些二級預防治療具有重要的臨床意義。在腦血管病發(fā)生時，首選的檢查是頭顱CT，大部分腦血管疾病中第一時間選擇的輔助檢查是頭顱CT, CT由于其快速性，可以較快反映出病灶從而診斷早期腦出血。YIJIA G[21]等人發(fā)現(xiàn)在溶栓治療前在頭顱CT上早期有缺血變化的患者在溶栓后HT的發(fā)生率較高。因此在對于早期在頭顱CT上有缺血變化的患者，在溶栓前應綜合各方面考慮后再選擇溶栓，以減少HT的發(fā)生，提高經(jīng)靜脈溶栓后患者的預后率。

rt-PA后出血轉化更有可能出現(xiàn)在使用抗血小板藥物和在基線計算機斷層掃描成像上有異常的年齡較大的人[22]。

3.4 D-D水平

局部血液在心房或心室積聚，形成血栓，凝血因子水平增加，形成富含纖維蛋白的凝塊。Kikkert 等[23]研究發(fā)現(xiàn)較高的 D-D 水平與心肌梗死患者經(jīng)冠狀動脈介入治療后的系統(tǒng)性出血有關。較高血清 D-D 水平也可能通過激活炎癥引起血腫擴大[24]。

3.5 房顫

由于房顫患者的心房重構增大，心房心室因回血紊亂而血流減慢，形成旋渦，易形成血栓導致患者心房收縮功能異常，影響心室充盈；心血量降低，對于腦灌注有影響的心源性栓子形成時間較長，栓子脫落后腦缺血面積增大，伴隨有心房顫動病史的腦梗塞患者溶栓后出血的危險增加。LODDER J等[25]人對腦梗死后15天內死亡的48名患者尸檢中發(fā)現(xiàn)，有心臟栓塞的是導致溶栓后出血的大概率事件。

3.6 高齡

陳紅輝[26]等人通過回顧性研究視年齡為靜脈溶栓后出血性轉化危險因素，其中老齡(＞74歲)可能是急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血性轉化的危險因素。也有學者將患者分成三個年齡段組，年齡越小且不健康的生活方式相對于高齡有健康生活方式的男性患者發(fā)生缺血性腦卒中幾率高，但是年輕的缺血性腦卒中患者預后較好是因為他們具有完整的血管代償機制和更明顯的神經(jīng)元可塑性的特點[27,28]。

3.7 激素水平

由于男女差異的激素水平，也會影響腦梗死使用靜脈溶栓后出血轉化的變化，jiang X[29]等人通過實驗研究出雌激素在急性腦梗死后可引起血管擴張、改善血液缺血、抑制炎癥等多種保護機制，并且在治療后經(jīng)歷內皮細胞的低氧和腦再灌注后，雌激素還可提高線粒體效率，減少自由基，增加細胞存活率，還能減少缺血連接蛋白的降解，改善缺血誘導血腦屏障的破壞和水腫的形成。Chen等[30]研究表明，在溶栓后出血轉化中，在絕經(jīng)前的女性，由于雌激素還處于相對較高的水平，因此，女性因閉經(jīng)后雌激素低下，溶栓后出血轉移風險明顯增加，且預后一般不如男性。

3.8 其他

與腦白質疏松變性也相關，戴永鋒[31]等人指出在急性腦梗死患者合并腦白質疏松在靜脈溶栓治療后腦出血轉化和癥狀性腦出血發(fā)生率均高于無腦白質疏松患者，合并腦白質疏松組在短時間內進行隨訪觀察中運動和神經(jīng)功能恢復較差，且腦卒中復發(fā)率高。

4 小結和展望

目前，急性缺血性腦卒中最好的治療就是在溶栓時間窗中進行溶栓治療，對于挽救患者生命以及對患者日后的生活質量都有著重要的影響。而如何預防溶栓后出血對于溶栓后治療尤為重要，了解溶栓后出血的發(fā)病機制和影響因素有利于在臨床過程中應用溶栓藥物的把握，而目前對于溶栓后出血的相關臨床和實驗研究仍存在限制。未來的研究方向應是以改善出血性轉化患者的預后為目標，使用合適的穩(wěn)態(tài)治療方案，以逆轉不同的抗凝劑和溶栓劑。