聯(lián)合注射治療瘢痕疙瘩的臨床現(xiàn)狀

朱學(xué)娥 綜述，丁 媛審校

[1.新疆醫(yī)科大學(xué) 新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科 新疆皮膚病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（XJYS1707） 新疆 烏魯木齊 830001]

瘢痕疙瘩為皮膚內(nèi)結(jié)締組織過度增生引起的良性皮膚腫瘤，好發(fā)于前胸，也可見于頸、肩、耳等部位，瘢痕常高起皮面，呈蟹足樣向外伸展，這些瘢痕往往對(duì)患者的心理和整體生活質(zhì)量造成相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。目前治療方法有藥物、手術(shù)和物理治療等，但效果都不能令患者滿意。其中藥物注射治療為患者容易接受的傳統(tǒng)治療方案，但單一藥物注射存在治療周期長、副作用大、復(fù)發(fā)率高等問題，因而仍是治療瘢痕疙瘩的熱門話題?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外最新文獻(xiàn)，初步探索療效滿意的病灶內(nèi)藥物聯(lián)合注射治療瘢痕疙瘩的措施。

1 皮質(zhì)類固醇聯(lián)合其他藥物注射

盡管文獻(xiàn)中報(bào)道了多種藥物注射治療方法，但最常見的是病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇單獨(dú)或結(jié)合其他治療方式進(jìn)行注射，其中曲安奈德是最常用來病灶內(nèi)注射的皮質(zhì)類固醇。作為瘢痕疙瘩注射治療的傳統(tǒng)藥物，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)膠原酶的產(chǎn)生，影響成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，抑制瘢痕疙瘩生長，其療效已得到臨床廣泛認(rèn)可。但有毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著以及注射部位癢痛、容易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[1]。為了獲得更好的治療效果，文獻(xiàn)中強(qiáng)烈推薦曲安奈德與其他藥物聯(lián)合使用，可以減少注射次數(shù)和局部類固醇副作用[2]。

1.1 曲安奈德聯(lián)合A型肉毒毒素注射：許多研究認(rèn)為肉毒桿菌毒素注射是瘢痕疙瘩的創(chuàng)新和有效療法[3-4]，A型肉毒毒素能夠抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，阻止肌肉收縮和瘢痕組織過度生長，減少創(chuàng)傷愈合過程中的張力，抑制細(xì)胞的分泌運(yùn)動(dòng)功能和營養(yǎng)作用，從而影響細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖[5]。Chen等[6]的研究表明單純應(yīng)用類固醇激素治療瘢痕疙瘩，患者雖然獲得了一定療效，但伴隨疼痛、瘙癢癥狀改善不明顯。在注射治療病理性瘢痕時(shí)，文獻(xiàn)中建議同時(shí)注射兩種藥物，特別是A型肉毒桿菌毒素與皮質(zhì)類固醇合用[2]。A型肉毒桿菌毒素能直接抑制P物質(zhì)釋放，不僅對(duì)頑固性癢痛癥狀有顯著改善，也可縮小瘢痕面積，因此對(duì)疼痛癥狀改善更明顯。有一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)[7]，A型肉毒桿菌毒素聯(lián)合皮質(zhì)類固醇藥物的療效最佳，優(yōu)于其他注射治療，且經(jīng)優(yōu)選概率排名曲線（SUCRA）預(yù)測(cè)的功效順序?yàn)椋篈型肉毒毒素聯(lián)合皮質(zhì)類固醇＞糖皮質(zhì)激素聯(lián)合5-FU＞A型肉毒毒素＞皮質(zhì)類固醇＞5-FU＞維拉帕米。但該分析仍然存在局限性，其結(jié)論仍需通過更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

1.2 曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶注射：5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種傳統(tǒng)抗代謝藥，可致DNA和RNA合成受阻，從而抑制成纖維細(xì)胞的生長增殖，減少膠原蛋白的產(chǎn)生及分泌；也可抑制瘢痕組織局部血管的增生，達(dá)到治療瘢痕疙瘩的目的[8]。Hietanen等[9]證明局部單藥注射5-FU有效率為45%～78%，聯(lián)合曲安奈德后有效率為96%，聯(lián)合用藥比單藥有更好的療效，且安全性高、副作用少。Reinholz M等[10]證實(shí)與單獨(dú)使用曲安奈德或5-FU相比，曲安奈德聯(lián)合5-FU治療瘢痕疙瘩的總體改善顯著，并具有長期穩(wěn)定的結(jié)果。

1.3 曲安奈德聯(lián)合維拉帕米注射：以往有研究發(fā)現(xiàn)[11]，維拉帕米在預(yù)防切除后瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)方面是安全的，但不如曲安奈德有效。目前對(duì)維拉帕米和曲安奈德單獨(dú)治療瘢痕疙瘩的有效性和安全性進(jìn)行的最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)[12]，維拉帕米可能是曲安奈德的有效替代品。盡管總的不良反應(yīng)沒有改變，但是維拉帕米的毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚萎縮的發(fā)生率低于曲安奈德。維拉帕米可以使肌動(dòng)蛋白絲解聚，促進(jìn)纖維細(xì)胞的凋亡[13]。此外，維拉帕米能夠降低血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMP）的表達(dá)，從而抑制成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)重塑[14]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[15]，維拉帕米對(duì)瘢痕疙瘩患者是一種安全的治療方法，但綜合治療對(duì)瘢痕疙瘩的治療更有效，聯(lián)合療法后疼痛、瘙癢和表面積均有顯著改善。

1.4 曲安奈德聯(lián)合富血小板血漿注射：富血小板血漿（Platelet-rich plasma,PRP）能夠促進(jìn)血管生成和巨噬細(xì)胞的遷移,抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在改善傷口愈合方面廣受歡迎[16]。有研究表明，PRP還可以誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix,ECM）的重塑并刺激皮膚成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的合成[17]。因此，在降低瘢痕疙瘩的發(fā)生方面有很好效果。Hewedy等[18]的研究結(jié)果證實(shí)了注射曲安奈德和PRP在治療瘢痕疙瘩中的協(xié)同作用，PRP可以提高局部注射曲安奈德治療瘢痕疙瘩的療效，同時(shí)減少萎縮、色素減退等副作用的發(fā)生。而且PRP能夠促進(jìn)組織重塑，這可能大大增加了瘢痕疙瘩內(nèi)曲安奈德注射的治療能力。因此，PRP可以被認(rèn)為是一種很有前途的治療瘢痕疙瘩的輔助方式。

1.5 曲安奈德聯(lián)合博來霉素注射：有研究表明[19]，病灶內(nèi)注射博萊霉素是治療瘢痕疙瘩安全有效的方法，這表明該治療方法可用作瘢痕疙瘩的一線療法。博來霉素可以抑制膠原蛋白的產(chǎn)生，激活成纖維細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到抑制瘢痕增生的目的[20]。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[21],博來霉素和曲安奈德聯(lián)合治療瘢痕疙瘩時(shí)，這兩種藥物的聯(lián)合注射可以降低疼痛以及壞死的副作用。但是博來霉素治療時(shí)要注意色素沉著、疼痛和潰瘍等不良事件的發(fā)生[20]，因此還需進(jìn)一步研究。

2 瘢痕疙瘩的新型注射治療

傳統(tǒng)的有針注射法具有起效時(shí)間慢、藥物吸收率低、明顯刺痛感等缺點(diǎn)，因而探索新型的注射療法有望提高治療瘢痕疙瘩的有效率。

2.1 五氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合CMC納米顆粒微針注射：羧甲基殼聚糖（CMC）是一種可生物降解的殼聚糖，具有抗菌、增強(qiáng)免疫力和傷口愈合等生物特性，已被用于護(hù)理慢性傷口和異常瘢痕[22]。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)[23]，空白的CMC納米顆粒能夠抑制人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖并促進(jìn)正常成纖維細(xì)胞成長。五氟尿嘧啶（5-FU）是一種治療瘢痕疙瘩有前途的療法[24]。有報(bào)道稱[25]，與病灶內(nèi)注射不同，微針注射可提高滲透運(yùn)輸效率，減少瘢痕疙瘩形成[26]，可實(shí)現(xiàn)局部藥物遞送副作用最小化以及靈活的自我給藥。

有研究[27]提出了一種更安全，更有效的5-FU輸送系統(tǒng),加載了5-FU的羧甲基殼聚糖（CMC）納米顆粒微針注射。結(jié)果證明了裝載5-FU的CMC納米顆粒通過抑制TCM-β1顯示出對(duì)成纖維細(xì)胞增強(qiáng)的抑制作用。因此，該新系統(tǒng)證明了5-FU、CMC和微針產(chǎn)生了協(xié)同作用。

2.2 骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合HBC-RGD水凝膠注射：瘢痕疙瘩組織的特征是真皮和皮下組織中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的過度積累[28]，其積累超過了原始創(chuàng)面的范圍。Fang等[29]評(píng)估了骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)能夠減弱瘢痕疙瘩的增殖，并通過旁分泌信號(hào)通路抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成。因此,BMSCs被認(rèn)為是瘢痕疙瘩細(xì)胞治療的候選細(xì)胞,然而移植的BMSCs在移植后存活率不高。為了克服這些缺點(diǎn)，人們已經(jīng)提出了新的給藥方式。羥丁基殼聚糖(HBC)，是由羥丁基與殼聚糖的羥基和氨基連接而成。由于其生物相容性、生物降解性和易改性等化學(xué)改性使殼聚糖被廣泛研究用于生物醫(yī)學(xué)和制藥應(yīng)用[30],Dang等[31]評(píng)估了不同配方的HBC水凝膠作為可注射干細(xì)胞載體，用于傳遞治療藥物。Arg-Gly-Asp(RGD)是從黏附蛋白中分離出來的，是應(yīng)用最廣泛的三肽，可以誘導(dǎo)黏附和遷移[32]。因此,在本研究中[33]，作者將RGD固定在HBC上，以促進(jìn)BMSC在水凝膠上的附著和增殖，結(jié)果表明，摻入HBC-RGD的BMSC（BMSCs/HBC-RGD）水凝膠可抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖并抑制瘢痕疙瘩組織的結(jié)節(jié)性膠原纖維。Bao Z 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，HBC水凝膠是一種高效的藥物共給藥基質(zhì)，可作為治療瘢痕疙瘩藥物的緩釋平臺(tái)，這將為治療瘢痕疙瘩提供一個(gè)新的思路。

3 展望

瘢痕疙瘩屬于皮膚良性病變，但是由于病因不明，單一藥物注射治療往往效果不佳。采用新型給藥方式，或者兩種藥物聯(lián)合注射治療，療效會(huì)更加顯著，在瘢痕疙瘩的治療中值得期待。然而建立療效確定的聯(lián)合治療方案，比如聯(lián)合注射藥物的濃度以及最佳配比，還需要進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)研究。