氯氮平使用的再思考

劉鐵橋，解魏衛(wèi)，武真真

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要措施，其經(jīng)過(guò)近七十年的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，至今仍有20%～30%的患者因?qū)λ幬锏闹委煼磻?yīng)不佳而成為難治性精神分裂癥（TRS）。大量證據(jù)顯示，氯氮平是目前TRS 的首選用藥，該治療方案也被納入國(guó)內(nèi)外多數(shù)國(guó)家的治療指南。2020 年美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)（APA）發(fā)布的《精神分裂癥治療指南》再次把氯氮平作為治療TRS 的首選方案。但調(diào)研發(fā)現(xiàn)，氯氮平在全球范圍內(nèi)的合理使用明顯不足。Stroup（2014 年）對(duì)45 個(gè)州的326119 例患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)共有79934 例患者達(dá)到難治性標(biāo)準(zhǔn)，但僅有2.5%的患者在新療程中使用了氯氮平。Keepers（2020 年）也指出：對(duì)于那些對(duì)其他抗精神病藥物治療效果不佳的患者來(lái)說(shuō)，氯氮平是一種非常重要的選擇。但氯氮平在多數(shù)國(guó)家中沒(méi)有得到充分利用。因此，本文對(duì)氯氮平的歷史、獨(dú)特的臨床療效及合理使用進(jìn)行分析，以便臨床醫(yī)師規(guī)范、合理使用氯氮平，惠及更多需要的患者。

1 氯氮平的使用歷史及現(xiàn)狀

氯氮平曾被譽(yù)為“奇跡之藥”，也被譴責(zé)為“奪命之藥”，氯氮平在臨床上的使用過(guò)程很曲折。1959年，Wander等在篩選三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）時(shí)首次發(fā)現(xiàn)氯氮平，并驚奇地發(fā)現(xiàn)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與TCAs相似，但具有抗精神病特性。當(dāng)時(shí)的傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為抗精神病效應(yīng)一定會(huì)有錐體外系副作用（EPS），因氯氮平當(dāng)時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)EPS，故認(rèn)為是“非典型”藥物，以至于影響該藥的后續(xù)研究。直到20 世紀(jì)70 年代初，Stille 等挑戰(zhàn)傳統(tǒng)觀念，發(fā)現(xiàn)氯氮平雖不產(chǎn)生EPS，但療效不錯(cuò)，逐漸在歐洲使用。然而，1975 年芬蘭報(bào)道了16 例因使用氯氮平所致粒細(xì)胞缺乏的患者，其中8 例死于嚴(yán)重感染。這一事件導(dǎo)致氯氮平使用量銳減，相關(guān)研究被迫停止，基本撤出醫(yī)療市場(chǎng)，只有一些人道主義救助在加強(qiáng)血液監(jiān)測(cè)的情況下使用。由于許多患者停用氯氮平后疾病復(fù)發(fā)，因此，控制粒細(xì)胞缺乏風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，如何安全使用氯氮平引起了研究者的興趣。Kane 等（1988 年）研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平對(duì)其他抗精神病藥物無(wú)效者有效且EPS 很小。Sandoz 根據(jù)Kane 的研究結(jié)果向FDA 申請(qǐng)氯氮平用于TRS，并說(shuō)明需監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)。1989 年FDA正式批準(zhǔn)氯氮平用于治療TRS，1990 年應(yīng)用于臨床。

氯氮平作為第二代（非典型）抗精神病藥物，打破了第一代（典型）抗精神病藥的作用模式，即對(duì)多巴胺D2 受體阻斷不強(qiáng)，幾乎無(wú)EPS。盡管其確切作用機(jī)制至今尚未完全明了，但有研究提示該藥似乎是一種能從各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的作用中意外受益的藥物。氯氮平與腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺受體的結(jié)合率不及第一代藥物，其作用涉及多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和谷氨酸能等受體，同時(shí)對(duì)NE-2 受體的阻滯以及對(duì)谷氨酸能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也可能與其獨(dú)特的療效有關(guān)。理論上，通過(guò)對(duì)氯氮平作用機(jī)制的了解可促進(jìn)對(duì)新型抗精神病藥物的研發(fā)；但遺憾的是，目前研發(fā)的多種第二代抗精神病藥物，其療效均不及氯氮平。

盡管氯氮平對(duì)TRS患者療效確切，但是目前氯氮平處方仍嚴(yán)重不足。Olfson 等（2016）發(fā)現(xiàn)，僅5%～20%符合使用條件的患者接受了氯氮平治療，并認(rèn)為氯氮平的不良反應(yīng)（粒細(xì)胞減少、體質(zhì)量增加、糖尿病、心肌炎及癲癇等）及需要頻繁的血液監(jiān)測(cè)限制了該藥的使用。在美國(guó)和其他一些國(guó)家，氯氮平主要被批準(zhǔn)用于18 歲及以上的TRS 患者，老年患者及帕金森所致精神障礙患者的治療劑量比TRS 低5～10 倍。超標(biāo)使用包括18 歲以下的精神分裂癥患者，以及雙相障礙、抑郁、邊緣性人格障礙、物質(zhì)濫用、自殺、攻擊、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及遲發(fā)性肌張力障礙等患者。臨床工作中掌握氯氮平獨(dú)特的適應(yīng)證并合理使用尤為重要。

2 氯氮平的主要臨床適應(yīng)證與相關(guān)機(jī)制

2.1 TRS 氯氮平通常被認(rèn)為是治療TRS 的首選。TRS 患者如不充分治療，其社會(huì)功能、生活質(zhì)量、死亡率及照料者的負(fù)擔(dān)會(huì)明顯加重，及早使用氯氮平將會(huì)使患者受益。APA 精神分裂癥治療指南（2020）也指出，使用兩種抗精神病藥足量治療2～4 周后療效不佳或無(wú)效，推薦使用氯氮平。

然而，仍有40%～70%的TRS 患者對(duì)氯氮平療效欠佳。如能預(yù)測(cè)TRS 患者對(duì)氯氮平的治療反應(yīng)，將會(huì)給臨床帶來(lái)重大意義。目前研究發(fā)現(xiàn)TRS 患者可能與腦皮質(zhì)變薄有關(guān)，包括額、頂、顳、枕葉，有可能會(huì)成為T(mén)RS 患者的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但至今尚無(wú)能預(yù)測(cè)氯氮平療效的腦影像學(xué)證據(jù)或其他生物學(xué)標(biāo)記。Wimberley等發(fā)現(xiàn)，年齡更小、癥狀更嚴(yán)重、有自殺企圖、有情感癥狀以及使用過(guò)抗抑郁藥是預(yù)測(cè)氯氮平有更好治療反應(yīng)的指標(biāo)，該研究也支持當(dāng)預(yù)判患者為T(mén)RS，應(yīng)盡早使用氯氮平。

2.2 高自殺風(fēng)險(xiǎn)的精神分裂癥 精神分裂癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)高，25%～50%的患者試圖自殺，約5%的患者死于自殺。Spivak 等（1998）對(duì)TRS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，與使用第一代抗精神病藥物治療相比，氯氮平治療能明顯減少患者的自殺企圖。其后的多項(xiàng)研究得出了類(lèi)似的結(jié)論，其中一項(xiàng)國(guó)際預(yù)防自殺的研究發(fā)現(xiàn)氯氮平降低自殺風(fēng)險(xiǎn)的能力顯著優(yōu)于奧氮平；另一項(xiàng)回顧性研究顯示精神分裂癥住院患者經(jīng)氯氮平治療后自殺行為的發(fā)生率從28%下降到3%，部分患者在停用氯氮平后自殺發(fā)生率又增加到18%。

高達(dá)80%的精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀，并與生活質(zhì)量差、復(fù)發(fā)和自殺增加有關(guān)。美國(guó)的一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯氮平在減輕抑郁癥狀方面比喹硫平更有效，但該研究也發(fā)現(xiàn)氯氮平、奧氮平和利培酮在減少精神分裂癥患者抑郁癥狀方面沒(méi)有顯著差異。因此，筆者認(rèn)為氯氮平降低精神分裂癥自殺行為并不完全與它的抗抑郁作用所致。2020 年APA 精神分裂癥治療指南建議，對(duì)經(jīng)其他方案治療后仍存在明顯自殺風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦氯氮平治療，并認(rèn)為此推薦策略的潛在益處遠(yuǎn)超潛在害處。

氯氮平有效減少自殺的機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與氯氮平更能升高外周NE 水平有關(guān)，NE 水平升高可能與減少患者的抑郁和自殺行為部分相關(guān)；另一潛在的機(jī)制可能與氯氮平可以明顯降低物質(zhì)使用有關(guān)，共病物質(zhì)使用會(huì)增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 共病物質(zhì)使用障礙（SUD）的精神分裂癥 精神分裂癥患者共病SUD的概率很高，共病酒、大麻、可卡因使用障礙的患病率約為普通人的4.6 倍；共病煙草使用障礙的患病率是普通人群的10 倍；高達(dá)80%的精神分裂癥患者吸煙，是普通人群的3 倍。目前主要有4 種假說(shuō)來(lái)解釋上述高共病現(xiàn)象：（1）自我藥療假說(shuō)。認(rèn)為患者借用精神活性物質(zhì)來(lái)治療陰性癥狀或藥物所致的不良反應(yīng)，但現(xiàn)有的研究不太支持該假說(shuō)。（2）累積風(fēng)險(xiǎn)假說(shuō)。認(rèn)為精神分裂癥患者在與某些環(huán)境因素（如物質(zhì)可及性）結(jié)合時(shí)，更可能出現(xiàn)共病。（3）素質(zhì)-應(yīng)激假說(shuō)（二次打擊模型）。認(rèn)為遺傳與環(huán)境因素（包括物質(zhì)使用）結(jié)合時(shí)，更可能發(fā)展為精神分裂癥。觀察發(fā)現(xiàn)，精神活性物質(zhì)（特別是大麻）使用與精神分裂癥、精神病發(fā)病年齡之間有相互作用。（4）原發(fā)成癮假說(shuō)。認(rèn)為中腦邊緣DA通路異常是高共病的基礎(chǔ)，精神活性物質(zhì)本身具有增強(qiáng)DA 活性的作用，可能使大腦獎(jiǎng)賞回路正常化，但同時(shí)加劇精神癥狀。

共病SUD 對(duì)精神疾病的治療和預(yù)后均有不利影響。研究發(fā)現(xiàn)，與不伴SUD 的精神分裂癥患者相比，共病患者陽(yáng)性癥狀更重，緩解率更低，復(fù)發(fā)時(shí)間更短，再住院率更高，服藥依從性更差。研究發(fā)現(xiàn)，第一代抗精神病藥（如氟哌啶醇）雖能緩解精神病性癥狀，但不能減少SUD 的發(fā)生，甚至可能增加SUD的風(fēng)險(xiǎn)。氯氮平在減少精神分裂癥共病SUD 方面較其他抗精神病藥物更有效，更能降低精神分裂癥患者酒精、大麻的使用，且有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。了解精神分裂癥共病物質(zhì)使用的潛在機(jī)制，有可能開(kāi)發(fā)出更安全的氯氮平類(lèi)藥物。

3 如何合理使用氯氮平

3.1 如何使用氯氮平 氯氮平用于精神分裂癥治療的推薦起始劑量為12.5mg，每天1 次或每天2 次，最多增加25～50 mg/d，目標(biāo)劑量一般為300～450 mg/d（需個(gè)體化）。如還需增量，應(yīng)每周增加1～2 次，每次不超過(guò)50 mg。300～450 mg/d 對(duì)多數(shù)患者合適，少數(shù)可能需要更大劑量，國(guó)外推薦上限為900 mg/d。緩慢滴定劑量對(duì)減少癲癇、直立性低血壓及過(guò)度鎮(zhèn)靜至關(guān)重要；快速增量會(huì)增加患者心力衰竭和死亡概率，特別是合用呼吸抑制藥時(shí)。對(duì)首發(fā)、年齡大、身體虛弱、對(duì)不良反應(yīng)敏感者，滴定速度需要更慢；對(duì)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者更需緩慢滴定，避免增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。分次服用有助于減少不良反應(yīng)；睡前服用大部分劑量，可減輕白天服藥所帶來(lái)的鎮(zhèn)靜反應(yīng)。對(duì)中斷氯氮平治療48 h 及以上的患者，應(yīng)重新滴定，但對(duì)耐受良好者可較初次使用者較快加量。對(duì)中斷氯氮平治療30 d 以上的患者，要遵循氯氮平的初始劑量滴定和監(jiān)測(cè)頻率規(guī)范。氯氮平的撤藥反應(yīng)常見(jiàn)且嚴(yán)重，除非緊急原因如嚴(yán)重粒細(xì)胞減少、心肌炎及惡性綜合征等，使用氯氮平治療的患者一定要緩慢逐漸減藥或停藥，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情復(fù)發(fā)。

3.2 全程監(jiān)測(cè)療效和不良反應(yīng) 使用氯氮平治療期間，監(jiān)測(cè)安全性非常重要，目的在于盡可能降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。在緩慢滴定氯氮平劑量情況下，常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)可能會(huì)先于療效出現(xiàn)，因此需要預(yù)先告知患者，以提高服藥依從性，確保治療效果。

在做出氯氮平治療無(wú)效的結(jié)論前應(yīng)注意：（1）確保氯氮平劑量、穩(wěn)態(tài)血藥濃度足夠。對(duì)耐受良好的無(wú)效患者，應(yīng)適當(dāng)增加劑量，使血藥濃度達(dá)350 ng/ml及以上，并維持至少8 周以確定療效；如仍無(wú)效，則應(yīng)根據(jù)療效、不良反應(yīng)以及是否有其他替代方案來(lái)評(píng)估繼續(xù)使用氯氮平治療的利弊。（2）縱向定量評(píng)估：通常采用陽(yáng)性與陰性癥狀（PANSS）量表來(lái)評(píng)定精神癥狀的嚴(yán)重程度，以治療前后的減分率為療效指標(biāo)，減分率＜25%為無(wú)效，縱向量表評(píng)估有助于評(píng)估患者的總體功能和反應(yīng)，并可識(shí)別對(duì)治療有反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)的特定癥狀。

氯氮平常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括口干、便秘、流涎、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)熱、頭暈、鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、高血糖和糖尿病等，還可能出現(xiàn)罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重ANC 減少、心肌炎、心肌病、惡性綜合征、癲癇發(fā)作、消化道動(dòng)力低下及肺炎等，要時(shí)刻提高警惕，及時(shí)識(shí)別與處理。

4 小結(jié)與展望

氯氮平自1959 年問(wèn)世以來(lái)，經(jīng)歷60 余年“坎坷”，故事跌宕起伏。究其原因，還是因?yàn)槁鹊皆诰窦膊〉闹委熤芯哂衅洫?dú)特和不可或缺的地位。氯氮平就像精神科的“屠龍寶刀”，當(dāng)下療效無(wú)敵，但畢竟有點(diǎn)“黑”。因此，全球范圍內(nèi)，氯氮平存在處方不足的現(xiàn)狀。在無(wú)更好的替代藥物出現(xiàn)之前，臨床醫(yī)師要做的是嚴(yán)格掌握該藥的規(guī)范化使用原則，不隨便使用，但該用時(shí)也能合理使用，從而給患者帶來(lái)最大的獲益。

此外，明確與氯氮平相關(guān)的以下問(wèn)題，對(duì)提高療效、減少風(fēng)險(xiǎn)及開(kāi)發(fā)新藥有積極作用，包括：最優(yōu)化的劑量滴定程序？如何克服流涎、胃腸道動(dòng)力不足等？胃腸動(dòng)力不足、系統(tǒng)感染及被動(dòng)吸煙等對(duì)氯氮平的藥代動(dòng)力學(xué)有何影響？連續(xù)治療12 個(gè)月后是否需每月監(jiān)測(cè)血象？氯氮平對(duì)不同人群有無(wú)最優(yōu)化治療劑量？精神分裂癥共病強(qiáng)迫癥患者能使用氯氮平嗎？氯氮平治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子？氯氮平降低精神分裂癥共病SUD 的原因？隨著年齡增加，氯氮平是否需要調(diào)整劑量？如何在不良事件或其他有劑量限制因素存在時(shí)做出優(yōu)化反應(yīng)？氯氮平是否會(huì)在某些患者中逐漸累積？氯氮平對(duì)18 歲以下精神分裂癥、雙相障礙、抑郁癥、邊緣型人格障礙、TD 和遲發(fā)性肌張力障礙的實(shí)際療效和安全性如何？如此等等，也是將來(lái)需要努力的方向。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)