術(shù)后惡心嘔吐病因、機(jī)制和治療進(jìn)展

馬俊麗，魏新川

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 南充637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都610072)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可對(duì)患者術(shù)后康復(fù)和生活質(zhì)量造成不利影響。既往研究表明，PONV的發(fā)生與嘔吐中樞密切相關(guān)，且受患者自身情況、使用藥物、麻醉手術(shù)等因素影響，主要發(fā)生在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PONV的發(fā)生率為20%～37%，在大手術(shù)和高?；颊叩陌l(fā)生率更高[1]。輕度的PONV可引起各種不適，影響患者生活質(zhì)量，重者可致動(dòng)脈壓、顱內(nèi)壓、眼壓等升高，傷口裂開(kāi)，切口疝形成，出現(xiàn)水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，傷口破裂感染，危及生命[1，2]。除影響患者康復(fù)外，PONV還會(huì)延長(zhǎng)患者在麻醉后監(jiān)測(cè)治療室的時(shí)間，增加住院費(fèi)用，從而降低患者滿意度[2]。識(shí)別高危因素，術(shù)前預(yù)防性用藥，優(yōu)化給藥方式等措施可降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文主要對(duì)PONV的影響因素、發(fā)生機(jī)制、診療進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而為減少PONV的發(fā)生發(fā)展，改善患者術(shù)后康復(fù)質(zhì)量提供理論依據(jù)。

1 影響PONV發(fā)生的因素

1.1 患者自身情況研究顯示，女性、不吸煙、既往有PONV或暈車史是與PONV發(fā)生明確相關(guān)的因素[2～4]，而年齡、體質(zhì)指數(shù)、民族等與PONV的關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步研究。女性易感的原因可能與體內(nèi)激素波動(dòng)和月經(jīng)周期有關(guān)，而更年期后PONV的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。不吸煙者PONV風(fēng)險(xiǎn)增加的原因則可能與香煙煙霧中的多環(huán)芳烴誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶，增加致嘔性揮發(fā)性麻醉劑的代謝相關(guān)。既往有PONV或暈車史者則提示患者的前庭功能出現(xiàn)某些改變，當(dāng)身體突然移動(dòng)時(shí)，會(huì)刺激組胺-1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的受體，從而引起惡心嘔吐[5]。

遺傳易感性方面，目前國(guó)內(nèi)主要研究的遺傳基因是5-HT受體3基因(HTR3)。HTR3D基因SNP(rs6443930)、HTR3C基因SNP(rs6807670)和HTR3B基因SNP(rs1672717)與惡心嘔吐的發(fā)生有關(guān)[6]，提示它們可能是決定術(shù)后惡心嘔吐個(gè)體遺傳易感性的重要因素。此外，HTR3B基因的rs3758987位點(diǎn)多態(tài)性也與中國(guó)漢族女性人群PONV的發(fā)生率相關(guān)。國(guó)外則主要發(fā)現(xiàn)HTR3、PRM1、CHRM3、DRD2、COMT、ABCB1等基因與PONV的遺傳易感性有關(guān)[7]。

【基金項(xiàng)目】四川省人民醫(yī)院臨床研究及轉(zhuǎn)化基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：2017LY18)；四川省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：18PJ160)

△通訊作者

1.2 阿片類藥物使用阿片類藥物是引起PONV的主要誘因[8]，其機(jī)制是它能與前庭神經(jīng)、咽部、胃腸道、內(nèi)臟中樞的阿片受體結(jié)合，降低肌張力，減少胃腸蠕動(dòng)，從而延遲胃排空。此外，它也可直接作用于催吐化學(xué)感受區(qū)，誘導(dǎo)嘔吐反射[9]。針對(duì)1645例患者的大型臨床研究結(jié)果表明，芬太尼和瑞芬太尼的使用與24 h內(nèi)PONV的發(fā)生有關(guān)，且隨著阿片類藥物的劑量增加，PONV的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加[10]。

1.3 麻醉和手術(shù)因素?fù)]發(fā)性麻醉藥物能降低血清大麻素水平，減少其與大麻素受體1和瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1結(jié)合[11]。一氧化二氮(N2O)則可作用于阿片受體和多巴胺受體，使腸道擴(kuò)張脹氣，也可直接擴(kuò)散到中耳腔，導(dǎo)致惡心嘔吐。已有研究證實(shí)，揮發(fā)性麻醉藥物的使用與術(shù)后2h內(nèi)PONV的發(fā)生有關(guān)[12]。除麻醉藥物外，麻醉持續(xù)時(shí)間與PONV密切相關(guān)。Apipan等的研究指出，麻醉持續(xù)時(shí)間<2 h，2～4 h和>4 h的PONV發(fā)生率分別為9.6%、22.2%和42.6%，在麻醉時(shí)間超過(guò)4 h的患者中，PONV的發(fā)生率是麻醉時(shí)間少于2 h的患者的6倍，提示PONV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著麻醉時(shí)間的增加而增加[13]。某些手術(shù)，如腹腔鏡、胃腸道、婦產(chǎn)科手術(shù)、耳鼻喉手術(shù)等也會(huì)增加患者PONV的風(fēng)險(xiǎn)[4]?？赡艿脑蚴歉骨荤R手術(shù)需要CO2膨脹腹部，創(chuàng)造氣腹，這會(huì)刺激與嘔吐中心相連的迷走神經(jīng)，而婦產(chǎn)科手術(shù)、胃腸道手術(shù)、耳鼻喉手術(shù)等因?yàn)楦共坎僮骰蝾^面部操作，直接影響患者胃腸道或吞咽部位。

2 發(fā)生機(jī)制

PONV的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，涉及中樞、外周受體及多個(gè)神經(jīng)傳導(dǎo)通路[8]。參與嘔吐反射的中樞部位包括嘔吐中樞和催吐化學(xué)感受區(qū)，前者處于延髓外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的背外側(cè)緣，后者則位于延髓第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)。當(dāng)消化系統(tǒng)，如舌根、咽部、胃、腸、總膽管，或大腦皮質(zhì)、前庭器官的感受器受刺激后，傳入信號(hào)經(jīng)迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、舌咽神經(jīng)等傳至嘔吐中樞。

此外，催吐化學(xué)感受區(qū)上富含多個(gè)受體，如多巴胺受體、5-HT3受體、組胺受體、阿片受體、膽堿能受體等，可直接感受血液和腦脊液中的各種毒素、代謝產(chǎn)物或藥物等，將信號(hào)投射至神經(jīng)中樞。之后信號(hào)傳至大腦皮層，引起惡心和眩暈，或沿迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、舌下神經(jīng)、脊神經(jīng)等傳至消化道、膈肌和腹壁肌肉，導(dǎo)致食道上部的括約肌打開(kāi)，聲門和鼻孔后部閉合，橫膈膜強(qiáng)烈收縮下移，腹肌收縮，擠壓中間的胃，使胃內(nèi)壓力升高。位于胃上方和食道下方的括約肌松弛，同時(shí)食道周圍的肌肉也松弛，胃內(nèi)容物經(jīng)過(guò)食道和口腔被排出體外，出現(xiàn)嘔吐[14]。

3 治療

防治PONV的措施包括藥物和非藥物療法，前者包括多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、抗膽堿藥、抗組胺類藥物、糖皮質(zhì)激素、阿片受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑、丙泊酚等，后者包括穴位療法以及芳香療法。

3.1 藥物治療

3.1.1多巴胺受體拮抗劑 多巴胺受體拮抗劑可直接阻斷催吐化學(xué)感受區(qū)的多巴胺受體，減少嘔吐中樞的神經(jīng)活動(dòng)。代表性藥物是甲氧氯普胺，它具有中樞和外周雙重止吐功效。Oliveira等綜合了30個(gè)試驗(yàn)，評(píng)估3328例受試者中10 mg甲氧氯普胺對(duì)PONV結(jié)局的影響。與對(duì)照組相比，甲氧氯普胺降低了24 h PONV的發(fā)生率[15]。

3.1.25-HT3受體拮抗劑 常見(jiàn)的強(qiáng)效5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊、帕洛諾司瓊等，均能選擇性抑制外周神經(jīng)系統(tǒng)突觸前5-HT3受體，阻斷嘔吐反射。研究提示，與使用多巴胺受體拮抗劑的患者相比，接受5-HT3受體拮抗劑的患者發(fā)生惡心，嘔吐和頭暈的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少[16]。另有研究表明，使用0.075 mg帕洛諾司瓊比注射0.3 mg雷莫司瓊對(duì)于預(yù)防腹腔鏡膽囊切除術(shù)后PONV更為有效[17]。

3.1.3阿片受體拮抗劑 納洛酮、納美芬是常見(jiàn)的阿片受體拮抗劑，可通過(guò)結(jié)合阿片受體，阻斷突觸前阿片肽的自身負(fù)反饋通路，抑制鈣通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，從而減少阿片類藥物引起的惡心嘔吐。王東偉研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外應(yīng)用小劑量納絡(luò)酮可以有效地減少術(shù)后舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛引起的惡心嘔吐，且對(duì)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能無(wú)影響[18]。但后期綜合研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納洛酮并未降低術(shù)后嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)[19]。納美芬是新一代阿片受體拮抗藥物。對(duì)于接受嗎啡靜脈自控鎮(zhèn)痛的患者，預(yù)防性給予15 μg和25 μg的納美芬可明顯降低其對(duì)止吐藥和止癢藥的需求[20]。郭睿等研究亦發(fā)現(xiàn)，0.25 μg/kg和0.5 μg/kg的納美芬復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于老年患者術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛均能達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，并且有較高的安全性，納美芬組患者術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯更低[21]。對(duì)比研究表明，相比納洛酮，納美芬對(duì)μ受體的選擇性更強(qiáng)，作用效果更好。使用小劑量納美芬的患者僅4例出現(xiàn)惡心，無(wú)嘔吐病例，使用納洛酮的患者中有24例出現(xiàn)惡心，6例嘔吐，提示靜脈注射納美芬有助于減少剖宮產(chǎn)患者硬膜外嗎啡單次鎮(zhèn)痛引起的不良反應(yīng)，鎮(zhèn)痛方法更加安全、可靠和有效[22]。

3.1.4M膽堿能受體拮抗劑 阿托品、東莨菪堿、戊乙奎醚等抗膽堿藥可抑制乙酰膽堿與平滑肌、心肌、外周神經(jīng)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿受體結(jié)合，干擾外周神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞。Sun等研究表明，與對(duì)照組相比，使用戊乙奎醚的患者PONV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，并減輕PONV嚴(yán)重程度[23]。另外，通過(guò)對(duì)26個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮給予東莨菪堿與術(shù)后惡心、術(shù)后嘔吐和術(shù)后惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)，但臨床醫(yī)生應(yīng)該避免對(duì)某些圍手術(shù)期患者(如小兒、老年人)使用東莨菪堿[24]。

3.1.5抗組胺類藥物 抗組胺類藥物具有中樞鎮(zhèn)靜作用和止吐作用，主要作用機(jī)制是阻斷H1受體，從而對(duì)抗組胺引起的胃腸道平滑肌收縮，減少嘔吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。常見(jiàn)藥物有苯海拉明、茶本海明、異丙嗪、環(huán)丙嗪、多西拉敏。

3.1.6糖皮質(zhì)激素 常用的糖皮質(zhì)激素包括地塞米松、甲強(qiáng)龍，其中，地塞米松在降低PONV的發(fā)生率方面效果明顯，且具有成本低廉，藥效長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，其抗嘔吐的機(jī)制可能與抑制炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。劉敏研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用地塞米松可以降低膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后惡心和嘔吐發(fā)生率，以及需急救止吐治療的比例[26]。綜合性研究通過(guò)對(duì)納入的12項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共計(jì)1152例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，帕洛諾司瓊和地塞米松聯(lián)合能明顯降低24 h內(nèi)PONV需要治療的次數(shù)[27]。此外，在進(jìn)行微血管減壓手術(shù)時(shí)，甲強(qiáng)龍與托烷司瓊鎮(zhèn)吐聯(lián)合用藥治療效果強(qiáng)于單獨(dú)用藥[28]。

3.1.7神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑 P物質(zhì)是一種通過(guò)結(jié)合NK-1受體導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)激肽，NK-1受體拮抗劑則能與相應(yīng)受體高選擇性結(jié)合，拮抗P物質(zhì)，減少惡心嘔吐的發(fā)生。常見(jiàn)的藥物包括阿瑞吡坦、羅拉匹坦等。隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證實(shí)，與靜脈注射昂丹司瓊相比，單劑量口服阿瑞吡坦與每8小時(shí)注射恩丹西酮在預(yù)防PONV、惡心的嚴(yán)重程度、搶救止吐劑的數(shù)量以及術(shù)后24小時(shí)首次嘔吐發(fā)作的時(shí)間方面具有相當(dāng)?shù)男Ч鸞29]。

3.1.8丙泊酚 丙泊酚在止吐方面的作用已被證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究調(diào)查了接受腹腔鏡手術(shù)的患者PONV的發(fā)生率，患者采用靜吸復(fù)合麻醉或丙泊酚進(jìn)行麻醉維持。結(jié)果表明，在女性患者中，與使用靜吸復(fù)合麻醉的患者相比，使用丙泊酚的患者PONV的發(fā)生率明顯更低(60.0%vs.37.5%)，提示丙泊酚用于麻醉維持會(huì)降低PONV的發(fā)生率[30]。

3.2 非藥物治療

3.2.1穴位療法 穴位療法是最常用的非藥物療法之一，研究最多的穴位為內(nèi)關(guān)穴(P6穴)。根據(jù)文獻(xiàn)結(jié)果，不管是針刺、電刺激、激光刺激、按壓P6穴都可起到預(yù)防PONV的作用。刺激內(nèi)關(guān)(PC6)穴位的副作用輕微和自限，與單獨(dú)止吐藥相比，聯(lián)合PC6穴刺激可降低嘔吐發(fā)生率，同時(shí)對(duì)急救止吐治療的需求低于前者[31]。Masoumeh等通過(guò)對(duì)123例婦科腹腔鏡手術(shù)的患者進(jìn)行性干預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與胃復(fù)安的對(duì)照相比，針刺P6穴可明顯減少PONV的發(fā)生[32]，但相關(guān)的機(jī)制仍不清楚。

3.2.2芳香療法 作為治療PONV的補(bǔ)充和替代療法，已有研究發(fā)現(xiàn)其在減少PONV中的作用，指出芳療組和安慰劑組的患者惡心得分均顯著降低，且芳療組明顯低于安慰劑組[33]。 新近的綜合分析結(jié)果表明，總體而言，對(duì)于治療結(jié)束時(shí)惡心的嚴(yán)重程度，芳香療法可能與安慰劑具有相似的療效。但作者也指出，該結(jié)論是基于較低質(zhì)量的證據(jù)，同時(shí)接受芳香療法的參與者可能需要較少的止吐藥，因此確切的結(jié)論有待進(jìn)一步探討[34]。

4 結(jié)語(yǔ)

作為影響患者術(shù)后康復(fù)，降低患者生活質(zhì)量和滿意度的常見(jiàn)并發(fā)癥，PONV發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與嘔吐中樞和化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)有關(guān)，且受患者自身、用藥、手術(shù)麻醉等因素的影響。雖然目前無(wú)法完全消除PONV，但可通過(guò)干預(yù)高危因素；預(yù)防性給予多巴胺受體拮抗劑、阿片受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、丙泊酚等藥物；采用聯(lián)合用藥方法或其他非藥物療法，來(lái)減少PONV的發(fā)生，減輕PONV的嚴(yán)重程度。未來(lái)，通過(guò)對(duì)PONV發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素的不斷深入，相信防治方法將更加合理有效，從而極大降低惡心嘔吐的發(fā)生率，盡可能提升術(shù)后舒適感，促進(jìn)的快速康復(fù)，最大程度改善患者生活質(zhì)量。