川崎病心血管后遺癥的超聲研究進(jìn)展

王 銳，尹立雪，2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義 563006；2．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)研究所，超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

川崎病由日本醫(yī)生川崎富作率先開始研究并發(fā)表相關(guān)醫(yī)學(xué)論文，其主要臨床表現(xiàn)，如高熱>5天、眼結(jié)膜炎、黏膜炎、體表軀干多處皮疹及單側(cè)頸部淋巴結(jié)非化膿性腫大均與皮膚和黏膜下血管發(fā)生炎性改變及淋巴結(jié)受損有關(guān)，因此川崎病又被稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)。有研究表明，近年來川崎病在我國乃至全球的發(fā)病率持續(xù)上升，其所導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈損傷(coronary artery lesions, CAL)已經(jīng)超過風(fēng)濕熱，成為兒童最為常見的獲得性心臟病[1]，極大地降低了川崎病患兒日后的生活質(zhì)量。尤其在新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)疫情期間，多個(gè)國家的兒童出現(xiàn)的類川崎病樣癥狀更是引起了全世界研究者的廣泛關(guān)注[2]。本文擬對(duì)當(dāng)前評(píng)價(jià)川崎病患兒心血管后遺癥的主要超聲診斷技術(shù)進(jìn)行綜述。

1 川崎病病因與血管損傷機(jī)制

自1967年川崎病的概念提出以來，全世界學(xué)者已經(jīng)做了大量關(guān)于川崎病的基礎(chǔ)研究，但其病因與血管損傷機(jī)制到目前為止仍不明確。多數(shù)研究者贊同的觀點(diǎn)是，川崎病的發(fā)病與遺傳、感染及免疫炎癥反映密切相關(guān)[3]。COVID-19全球大流行期間，意大利、美國和英國都有關(guān)于新型冠狀病毒(SARS-COV-2)感染兒童出現(xiàn)楊梅舌、雙眼球結(jié)膜充血、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大等川崎病樣癥狀的報(bào)道[4]。但SARS-COV-2是否與川崎病發(fā)病相關(guān)仍然需要更加深入的研究。

【基金項(xiàng)目】四川省科技廳項(xiàng)目(編號(hào)：2018JY0649)

△通訊作者

CAL的嚴(yán)重程度在一定程度上決定了川崎病的嚴(yán)重性，對(duì)于冠狀動(dòng)脈的損害，學(xué)者們普遍認(rèn)為可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管彈力蛋白與血管壁結(jié)構(gòu)蛋白酶降解及負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化有關(guān)[5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子、成纖維細(xì)胞生長因子及中性粒細(xì)胞表面粘附分子在體內(nèi)的表達(dá)升高并靶向作用于內(nèi)皮細(xì)胞密切相關(guān)[6，7]。值得一提的是，腫瘤壞死因子除參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的進(jìn)程以外，還可以導(dǎo)致血栓的形成以及冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生[8]。

2 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖被認(rèn)為是川崎病最為重要的輔助檢查手段，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(transthoracic echocardiography，TTE)結(jié)合組織多普勒顯像、斑點(diǎn)追蹤成像(speckle tracking imaging，STI)、實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖(real time three dimensional echaocardiography ，RT-3DE)及血管超聲等技術(shù)可以對(duì)川崎病患兒心肌節(jié)段性運(yùn)動(dòng)不良、心肌缺血及血管結(jié)構(gòu)和功能損傷進(jìn)行有效的評(píng)估。

2.1 川崎病血管結(jié)構(gòu)損傷的評(píng)估

2.1.1冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的直接測量 小兒皮下脂肪少且薄，透聲性好，為TTE清晰的顯示病變冠狀動(dòng)脈的位置及數(shù)量創(chuàng)造了良好的條件。目前臨床上主要通過從左心室長軸切面、心尖四腔心和兩腔心、劍突下四腔心等多個(gè)切面測量左冠狀動(dòng)脈主干、左冠狀動(dòng)脈前降支、左冠狀動(dòng)脈回旋支、右冠狀動(dòng)脈近段及中段的絕對(duì)值來評(píng)估冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張程度，而CAL的嚴(yán)重程度往往也是評(píng)估川崎病患者嚴(yán)重程度最為重要的指標(biāo)。值得一提的是，在正常兒童中存在著冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增寬的解剖變異，還有部分川崎病患兒雖然冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑符合正常標(biāo)準(zhǔn)，但相比以前有明顯縮小，也提示存在著CAL[9]。JCS/JSCS 2020 指南[10]指出,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的直接測量僅適用于5歲以下兒童或者Z值無法獲取的情況。此外，由于聲窗的局限，TTE在檢測冠狀動(dòng)脈分支遠(yuǎn)端和右冠狀動(dòng)脈時(shí)清晰度和敏感度欠佳[11],往往還需要結(jié)合其他的檢測手段進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，例如，RT-3DE和冠狀動(dòng)脈造影等。

2.1.2冠狀動(dòng)脈Z值的評(píng)價(jià) 為避免患兒身高、體重、體表面積等因素對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的影響，目前臨床主要采用經(jīng)體表面積矯正的冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑標(biāo)準(zhǔn)值(Z值)來界定冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的變化。近年來，研究者普遍認(rèn)為Z值可以比冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的絕對(duì)值更好的評(píng)估CAL的嚴(yán)重程度并且能夠更大程度提高CAL的檢出率[12，13]。日本Kobayashi數(shù)據(jù)庫和加拿大Dallaire數(shù)據(jù)庫是目前使用較為方便的Z值計(jì)算系統(tǒng)，由于Kobayashi數(shù)據(jù)庫是基于日本兒童的體表面積及冠狀動(dòng)脈大數(shù)據(jù)而建立，更加適用于亞洲人群，因此我國部分醫(yī)療單位也采用日本數(shù)據(jù)。在臨床工作中將患兒性別、身高、體重、冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑輸入(http://raise. umin.jp/ zsp/ calculator/)中的公式便可快速得出相應(yīng)的Z值[14]，標(biāo)準(zhǔn)化后的Z值反映了個(gè)體偏離平均值的程度，AHA指出Z值≥2.5時(shí)便可診斷為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[9]。在左冠狀動(dòng)脈測量時(shí)并不需要將左前降支以及回旋支全部顯示，而僅僅是開口處，這樣絕大部分患者都能達(dá)到要求。另外，這樣做可以使測量標(biāo)準(zhǔn)化，測量的可重復(fù)性更高。

2.1.3冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備 研究[15]表明，川崎病患兒動(dòng)脈內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能受到損傷以后，會(huì)導(dǎo)致血流儲(chǔ)備減低和血流動(dòng)力學(xué)異常。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備是反映冠狀動(dòng)脈為心肌供血潛力的重要指標(biāo)[16]。Homoka等[17]發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈造影檢查呈陰性的川崎病患兒仍然有冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降的現(xiàn)象，并且冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒還可以顯示心肌灌注面積減小的部位，提示川崎病患兒存在著冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙并且可能導(dǎo)致心肌缺血?？紤]川崎病患兒都需要長期隨訪且患兒年齡小、對(duì)有創(chuàng)檢查耐受差，并且有研究[16]指出，經(jīng)胸超聲冠狀動(dòng)脈血流顯像與冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒在測量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備時(shí)具有良好的一致性。綜合考慮，經(jīng)胸超聲冠狀動(dòng)脈血流顯像技術(shù)更值得推薦。

2.1.4脈搏波傳播技術(shù) 脈搏波傳播技術(shù)(pulse wave velocity，PWV)是心臟搏動(dòng)由主動(dòng)脈沿動(dòng)脈血管和血流向外周傳播形成的，其傳播速度與動(dòng)脈的彈性呈負(fù)相關(guān)，常用的PWV有頸-股 PWV(carotid-femoral PWV，cfPWV)和臂-踝 PWV(brachial-ankle PWV，baPWV)兩種方式，PWV作為動(dòng)脈僵硬度的標(biāo)志，是臨床上重要的心血管事件的預(yù)測因子。Chien等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組和無CAL的川崎病患者相比， CAL消退的川崎病患者的最大攝氧量峰值較低，且與baPWV顯著相關(guān)，提示baPWV反映的動(dòng)脈僵硬度在CAL消退的川崎病患者中更為嚴(yán)重，mate分析也進(jìn)一步證實(shí)了PWV可用于川崎病患者動(dòng)脈功能的評(píng)估[19]。也有研究報(bào)道[20]，川崎病患者和正常對(duì)照組之間的PWV沒有顯著性差異(P>0.05)，但是研究者仍然在川崎病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了更高的血管內(nèi)皮損傷標(biāo)記物。這些研究提示動(dòng)脈僵硬可能對(duì)川崎病患者的心功能或亞臨床表現(xiàn)產(chǎn)生不利影響，尤其是CAL消退的川崎病患者，而PWV技術(shù)則可以起到良好的預(yù)測作用。

2.2 川崎病心功能評(píng)估

2.2.1組織多普勒顯像聯(lián)合心肌做功指數(shù) 組織多普勒顯像通過捕捉低速心肌運(yùn)動(dòng)信號(hào)并測量二尖瓣和三尖瓣瓣環(huán)的負(fù)向Ea(e′)波和Aa(a′)、等容收縮時(shí)間(IVCT)、等容舒張時(shí)間(IVRT)、射血時(shí)間(ET)，對(duì)心肌室壁運(yùn)動(dòng)的速度及方向進(jìn)行直觀的顯示。有研究表明[21], 與正常對(duì)照組相比，川崎病急性期患兒二尖瓣側(cè)壁處負(fù)向Ea(e′Lat)有明顯降低，恢復(fù)期接近正常，而反映左室收縮功能的指標(biāo)，如左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)川崎病組與正常對(duì)照組無明顯差異，提示川崎病患兒左室舒張功能會(huì)比收縮功能更早的出現(xiàn)可逆性減低。國外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[22，23]，低月齡患兒(以6個(gè)月為標(biāo)準(zhǔn))和免疫球蛋白(IVIG)無應(yīng)答組患兒側(cè)壁處E /e′(E /e′lat)和室間隔處E /e′( E /e′sep)與對(duì)照組相比有顯著降低。此外也有研究者發(fā)現(xiàn)，川崎病患兒急性期和恢復(fù)期的左心室Tei指數(shù)與對(duì)照組相比都有明顯增加，但LVEF、FS、E/A等反映心功能的常規(guī)參數(shù)與對(duì)照組相比無顯著性差異，提示Tei指數(shù)在反映心臟整體功能方面較傳統(tǒng)參數(shù)有著明顯的優(yōu)勢和敏感性[24]。以上研究表明，組織多普勒顯像技術(shù)聯(lián)合Tei指數(shù)可定量測量局部心肌舒張功能與整體心臟功能，并且對(duì)于IVIG干預(yù)治療有著重要的指導(dǎo)意義。

2.2.2STI STI被廣泛用于評(píng)價(jià)心肌的整體和局部的收縮及舒張功能，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于無角度依賴性，能夠較好的標(biāo)記心肌運(yùn)動(dòng)的軌跡。曾子倩等[25]采用左心室二維STI(2D-STI)技術(shù)對(duì)川崎病患者的左心室收縮功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，川崎病組左心室的應(yīng)變參數(shù)如左心室中間段收縮期縱向峰值應(yīng)變較對(duì)照組減低，且左室基底段至心尖心肌節(jié)段的縱向應(yīng)變峰值遞減規(guī)律消失，提示2D-STI可以有效的診斷冠狀動(dòng)脈左前降支、左回旋支節(jié)段病變。而三維STI(3D-STI)則可以克服2D-STI的空間限制性，在川崎病早期即可檢出心肌節(jié)段運(yùn)動(dòng)的微小改變[26],可以比2D-STI更加可靠、直觀的反映 川崎病患兒心肌功能。

2.2.3RT-3DE RT-3DE被認(rèn)為是克服二維超聲局限性的理想工具，它能準(zhǔn)確的測量左右心室的容積和形態(tài)在心動(dòng)周期中的動(dòng)態(tài)變化，更為重要的是，RT-3DE可以顯示室壁異常運(yùn)動(dòng)的具體部位及其心輸出量和射血分?jǐn)?shù)，可能最終成為觀察臨床觀察心臟結(jié)構(gòu)和評(píng)估心臟功能的標(biāo)準(zhǔn)手段之一[27]。陳曉旭等[28]對(duì)CAL組川崎病患者、無CAL組川崎病患兒和健康受試者進(jìn)行M型超聲和RT-3DE檢查，RT-3DE測量結(jié)果顯示CAL組患兒的LVEF低于無CAL組和對(duì)照組且3組間LVEF兩兩比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而M型超聲則未能發(fā)現(xiàn)無CAL組和對(duì)照組之間的顯著性差異。此外，3組的心臟運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性分析顯示：CAL組的左心室16節(jié)段達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差(Tmsv16- SD)和左心室12節(jié)段達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差(Tmsv12-SD)與無CAL組及正常組相比有顯著增高，且無CAL組的Tmsv16-SD也顯著高于正常組。同時(shí)，有研究者對(duì)處于不同時(shí)期的川崎病患者進(jìn)行左心室收縮同步指數(shù)(systolic dyssynchrony index, SDI)的識(shí)別和量化，發(fā)現(xiàn)急性期川崎病患者及冠狀動(dòng)脈瘤患者的左心室16節(jié)段收縮不同步指數(shù)(16-SDI%)和12節(jié)段收縮不同步指數(shù)(12-SDI%)分別明顯高于健康對(duì)照者及無冠狀動(dòng)脈瘤患者。值得注意的是，恢復(fù)期冠狀動(dòng)脈瘤患者的16-SDI%仍高于對(duì)照組，而無冠狀動(dòng)脈瘤患者的SDI則恢復(fù)正常[29]。以上研究表明，機(jī)械不同步在川崎病患者中普遍存在，CAL與左心室收縮功能障礙與不同步性增加密切相關(guān)，提示RT-3DE技術(shù)可以有效的評(píng)估川崎病患兒左心室整體和局部收縮功能且在量化川崎病患者心肌運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性方面有著獨(dú)特的價(jià)值。

2.2.4速度向量成像技術(shù)(velocity vector imaging, VVI) VVI技術(shù)與組織多普勒顯像技術(shù)都可以對(duì)左心室心肌局部功能進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。不同的是，VVI技術(shù)了結(jié)合STI、邊界追蹤及空間像素相干等技術(shù)對(duì)心肌組織進(jìn)行連續(xù)2幀的速度和位移追蹤，因此可以在克服組織多普勒顯像技術(shù)角度限制性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌長軸、短軸及圓周方向的收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度(Vs)、應(yīng)變(ε)、應(yīng)變率(SRs)等指標(biāo)的測量，與組織多普勒顯像相比具有明顯的優(yōu)勢。陳莎莎等[30]采用VVI技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，川崎病急性期患兒心肌各室壁基底段、部分中間段和心尖段的功能有明顯下降，還有文獻(xiàn)[31]指出，左心室心肌局部功能受損甚至?xí)缬谧笮氖艺w功能的下降，并且局部功能受損的范圍與冠狀動(dòng)脈瘤的大小也有密切相關(guān)。綜上研究認(rèn)為，VVI技術(shù)對(duì)川崎病早期心功能改變的診斷具有良好的應(yīng)用前景，但因?yàn)槠涫菍?duì)二維灰階圖像進(jìn)行分析，故對(duì)圖像的質(zhì)量和幀頻都有較高的要求。

3 小結(jié)

綜上所述， 綜合運(yùn)用多種超聲心動(dòng)圖技術(shù)能夠有效地評(píng)價(jià)川崎病造成的心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能損害，動(dòng)態(tài)觀察川崎病的疾病進(jìn)展，為川崎病治療方案的明確和改善患兒預(yù)后提供重要的參考價(jià)值，極大的降低了心血管后遺癥，如冠狀動(dòng)脈瘤等的發(fā)病率。盡管目前超聲心動(dòng)圖診斷川崎病仍然存在諸多局限性，但其仍是川崎病最重要的輔助檢查手段。在未來研究中，有必要將超聲心動(dòng)圖與其他影像診斷技術(shù)聯(lián)合，如負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層血管造影、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描，進(jìn)一步的揭示川崎病患者的心血管系統(tǒng)損害，為川崎病患者提供個(gè)性化的治療方案指導(dǎo)。