吸入抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核的研究進(jìn)展

葉靜，于洪志，邵紅霞，武俊平

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，肺結(jié)核包括發(fā)生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結(jié)核病變［1］。其治療目前以口服藥物為主，但因其胃腸道反應(yīng)重、肝腎功能損害發(fā)生率高等原因常造成患者耐受性差，進(jìn)而導(dǎo)致獲得性耐藥［2］。吸入抗結(jié)核藥物不需經(jīng)過胃腸道吸收，可以有效地減少胃腸道反應(yīng)，有望成為替代口服藥物的新型抗結(jié)核治療方式。現(xiàn)就吸入抗結(jié)核藥物的最新研究進(jìn)行綜述，以期為抗肺結(jié)核治療提供新的思路。

1 肺結(jié)核的流行病學(xué)現(xiàn)狀及治療難點(diǎn)

結(jié)核病是影響人類健康的重要?dú)⑹郑且鹚劳龅氖笤蛑?。?jù)報(bào)道［3］，目前全球有1/4的人感染結(jié)核菌，2020年全球新發(fā)結(jié)核病約987萬例，中國(guó)新增約62.4萬例，其中肺結(jié)核占95%，且多為青壯年［3］。為遏制結(jié)核病發(fā)展，2014年世界衛(wèi)生大會(huì)通過了“結(jié)核病預(yù)防、治療和控制全球戰(zhàn)略和目標(biāo)”，至2035年將終止全球結(jié)核病的流行，使結(jié)核病死亡率比2015年降低95%，發(fā)病率降低90%；為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，2016年開始用終止結(jié)核病策略替代了遏制結(jié)核病策略。雖然近年來結(jié)核病發(fā)病率逐年下降，但是距離終止結(jié)核策略中2015—2020年減少20%的目標(biāo)還相距甚遠(yuǎn)；中國(guó)結(jié)核病死亡率減少為25%，僅約目標(biāo)的1/4。為加強(qiáng)結(jié)核病防控工作，我國(guó)相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)在診治和預(yù)防方面做了大量工作，但是肺結(jié)核患者的管控仍然是重點(diǎn)及難點(diǎn)［4］。

控制結(jié)核病的關(guān)鍵是耐藥結(jié)核病的診斷、管理和治療。多藥耐藥結(jié)核病主要由于抗結(jié)核藥物使用不當(dāng)、抗結(jié)核藥物種類少、醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方錯(cuò)誤以及治療過早中斷所致［5］。廣泛耐藥結(jié)核是由耐多藥結(jié)核管理不力引起的一種更嚴(yán)重的耐藥結(jié)核［6］。結(jié)核病管理不當(dāng)和治療依從性不足可能導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的持續(xù)傳播。這和全身給藥胃腸道反應(yīng)重、肝腎功能損害發(fā)生率高有密切關(guān)系［7］，而吸入抗結(jié)核藥物可以很好地規(guī)避這些弊端。

2 吸入抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核的歷史

吸入給藥對(duì)肺結(jié)核治療具有重要意義［8］。從20世紀(jì)40年代至今，霧化吸入型抗菌藥物一直用于治療慢性呼吸道感染，最早的經(jīng)驗(yàn)是用于非腸道給藥的抗生素霧化［9］。在20世紀(jì)60年代，前蘇聯(lián)在霧化吸入治療肺結(jié)核的用藥、方法、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性臨床研究［10］。近年來，霧化吸入治療肺結(jié)核的有效性得到了越來越多的數(shù)據(jù)支持和臨床的認(rèn)可［11-12］。霧化給藥可將藥物變?yōu)闅馊苣z到達(dá)呼吸道，呼吸道表面積較大，血運(yùn)豐富，藥物迅速吸收入血，起到殺滅結(jié)核菌的作用［13］。氣溶膠顆粒到達(dá)肺泡時(shí)可被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核菌的作用；一些吞噬了結(jié)核菌的巨噬細(xì)胞會(huì)對(duì)結(jié)核菌有保護(hù)作用，霧化吸入的藥物被這些吞噬細(xì)胞吞噬后，則會(huì)起到殺滅結(jié)核菌的作用［14］。針對(duì)氣管結(jié)核，還可以將能局部霧化的藥物通過氣管鏡局部注藥進(jìn)行治療。氣管支氣管結(jié)核診療指南中指出抗結(jié)核藥物氣道內(nèi)局部應(yīng)用是治療氣管結(jié)核有效的重要手段之一［15］。

霧化吸入抗結(jié)核藥物的藥效受許多因素的影響，如不同的霧化器產(chǎn)生的霧粒體積不同，鏈霉素溶解后黏稠，不易霧化［16］；患者病情嚴(yán)重，病灶區(qū)局部肺組織順應(yīng)性顯著下降，致肺病灶區(qū)參與氣體交換的量明顯下降，甚至無氣體交換，霧化藥粒很難到達(dá)作用部位［17-18］。

3 吸入抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核的研究現(xiàn)狀

理想的肺結(jié)核治療方法應(yīng)使抗結(jié)核藥物直達(dá)肺部病灶，并持續(xù)維持有效治療濃度，最大限度地發(fā)揮藥物對(duì)結(jié)核桿菌的殺傷效應(yīng)，降低藥物對(duì)其他組織器官的毒性［19-20］?；诖死砟睿瑖?guó)內(nèi)外研究人員進(jìn)行了多種吸入緩釋藥物治療肺結(jié)核的研究。目前認(rèn)為，當(dāng)吸入的制劑粒徑為1～5μm時(shí)即可有效到達(dá)肺部病灶，從而發(fā)揮靶向治療的效果，避免肝臟的首過效應(yīng)，降低不良反應(yīng)，而粒徑＜1μm則會(huì)被呼出體外［21-23］。

3.1 氣道內(nèi)給藥的可行性 隨著藥物載體研究的深入，將抗結(jié)核藥物研制成能夠到達(dá)肺組織的劑型已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，目前較為常用的有脂質(zhì)體、前脂質(zhì)體、殼聚糖、乳酸-羥基乙酸共聚物、甘露醇等［24］。Pham等［25］將吡嗪酰胺制成直徑4.1μm的干粉后分別經(jīng)氣道及靜脈給藥，發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)給藥后肺上皮細(xì)胞襯液中的吡嗪酰胺濃度是靜脈給藥后的1.28倍，肺泡內(nèi)襯液濃度與血漿濃度的比是靜脈給藥后的2倍。Mehanna等［26］成功制備出含有麥芽糊精、甘露醇和亮氨酸的利福平納米復(fù)合可吸入粉末，其具有合適的粒徑（3.47～6.80μm）和單峰粒徑分布；該研究發(fā)現(xiàn)，相較于既往無碳水化合物的工藝，含有碳水化合物的可吸入粉末吸入性能更高，細(xì)胞毒性更低。向海濱［27］制備了利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸納米粒，粒徑為（428.0±11.4）nm，包封率為（76.89±2.6）%，載藥率為（10.89±1.2）%，分散性良好；在體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)中，利福噴丁/聚乳酸-羥基乙酸納米粒藥物在72 h內(nèi)累計(jì)釋放了78.81%，而利福噴丁原藥在5 h內(nèi)就釋放了90%以上。這些研究使抗結(jié)核藥物通過氣道給藥并到達(dá)肺部成為可能，使吸入抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核的可行性大大提高，同時(shí)具備緩釋功效，可以達(dá)到穩(wěn)定長(zhǎng)時(shí)間給藥的效果。

3.2 藥物的安全性 吸入性抗結(jié)核藥物的安全性主要包括引發(fā)炎癥反應(yīng)、肝腎功能損害及氣道黏膜損傷等方面。Rojanarat等［28］采用噴霧干燥法制備了由吡嗪酰胺、大豆磷脂酰膽堿、膽固醇和多孔甘露醇組成的吡嗪酰胺前體脂質(zhì)體，其對(duì)支氣管上皮細(xì)胞Calu-3、人肺腺癌細(xì)胞A549以及肺泡巨噬細(xì)胞NR8383的毒性較小，并且不會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α和一氧化氮等炎性介質(zhì)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中未觀察到對(duì)大鼠的腎臟和肝臟毒性。Srichana等［29］發(fā)現(xiàn)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和左氧氟沙星這4種抗結(jié)核干粉吸入后痰中炎性細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α）、血液學(xué)指標(biāo)（肝酶、腎功能）和不良反應(yīng)（咳嗽、支氣管痙攣、過敏、發(fā)熱等）無明顯變化，對(duì)健康志愿者是安全的。殼聚糖由于具有良好的生物相容性和黏液黏附性，已成為抗結(jié)核藥物微膠囊肺部給藥的理想聚合物，但不同分子質(zhì)量的安全性存在差異，小分子質(zhì)量（50～190 ku）殼聚糖微粒則未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性［30］，而中等分子質(zhì)量（190～310 ku）的殼聚糖微粒存在細(xì)胞毒性［31］。黃潔云［32］以利福噴丁和利奈唑胺為模型藥物，以聚乳酸-羥基乙酸為載體，制備了載利福噴丁與利奈唑胺聚乳酸-羥基乙酸緩釋微球，該微球經(jīng)氣管鏡注入比格犬氣道后未出現(xiàn)咳嗽、咳痰及咯血等現(xiàn)象；該藥物還解決了肺結(jié)核支氣管鏡介入治療時(shí)所選用的藥物緩釋效果差和有效藥物濃度維持時(shí)間短的問題；微球呈表面有圓形凹陷的球形，能夠在犬支氣管黏膜表面緩慢釋放并滯留20 d，并且不會(huì)對(duì)支氣管黏膜造成損害，安全可靠。

3.3 藥物的有效性 在保證安全性的同時(shí)最大程度發(fā)揮吸入抗結(jié)核藥物的有效性是衡量此種給藥方式優(yōu)劣的最終評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。Shkurupy等［33］在結(jié)核大鼠模型中分別應(yīng)用吸入抗結(jié)核藥物及腹腔注射抗結(jié)核藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用吸入抗結(jié)核藥物組比腹腔注射組結(jié)核性肉芽腫數(shù)量和纖維結(jié)締組織數(shù)量減少，肺和肝臟中破壞灶和炎性浸潤(rùn)減輕，證實(shí)吸入抗結(jié)核藥物比腹腔注射抗結(jié)核藥物更為有效。Grenha等［34］將刺槐豆膠/異煙肼/利福布汀制備成可吸入微粒，在結(jié)核模型小鼠中比較了吸入刺槐豆膠/異煙肼/利福布汀抗結(jié)核微粒與口服異煙肼/利福布汀的抗結(jié)核治療效果；結(jié)果顯示與口服給予異煙肼/利福布汀相比，刺槐豆膠/異煙肼/利福布汀微粒吸入性給藥在減少肺部分枝桿菌感染方面更有效。刺槐豆膠微粒是基于多糖的化學(xué)單位，可由肺泡巨噬細(xì)胞表達(dá)的表面受體識(shí)別，到達(dá)肺泡區(qū)后可提供優(yōu)先的巨噬細(xì)胞靶向性，使得這種給藥途徑比傳統(tǒng)的口服抗結(jié)核藥物更具吸引力［35］。

4 小結(jié)

隨著耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)，結(jié)核病的治療變得更加復(fù)雜。用干粉吸入劑配方進(jìn)行肺部輸送抗結(jié)核藥物有望用于結(jié)核病的治療，也許能克服常規(guī)口服給藥的局限性，如所需的高劑量、頻繁劑量和全身給藥的不良反應(yīng)。干粉吸入制劑可以更好地被肺泡巨噬細(xì)胞吸收、具有持續(xù)釋放特性，并能減少不良反應(yīng)。但目前的研究大多停留在藥物的研發(fā)及對(duì)安全性的評(píng)價(jià)階段，針對(duì)肺結(jié)核動(dòng)物模型的研究尚不多，且無臨床研究。為了確?；颊叩陌踩约坝行У闹委熃Y(jié)果，還需要對(duì)抗結(jié)核藥物的吸入制劑進(jìn)行長(zhǎng)期的研究。