小劑量沙庫巴曲纈沙坦用于治療心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的研究

黃芃菲，盧成志

心力衰竭是多種心血管疾病的終末死因，死亡率長期居高不下?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》［1］明確提出，沙庫巴曲纈沙坦能夠替代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血 管 緊 張 素Ⅱ受 體 拮 抗 劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）治療心力衰竭，推薦從小劑量開始，逐漸滴定至目標劑量（200 mg，2次/d）。臨床中部分患者不能耐受目標劑量，長期使用小劑量沙庫巴曲纈沙坦維持治療［2-4］。有研究表明，小劑量沙庫巴曲纈沙坦能夠使心力衰竭患者的心功能得到改善，且具有較好的安全性［3，5-6］。考慮到沙庫巴曲纈沙坦慎用于慢性腎臟病4～5期患者，本研究旨在探討小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)選取2019年9月—2021年2月在天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期的患者72例。其中，男55例，女17例，年齡34～87歲，平均（66.0±11.6）歲。紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ級3例，Ⅲ級18例，Ⅳ級51例。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］和2012年KDIGO《慢性腎臟病臨床實踐指南》［7］診斷標準。（3）NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級［1］。（4）左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜0.5。（5）血漿B型利鈉肽（B type natriuretic peptide，BNP）≥150 ng/L或N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）≥600 ng/L；如患者在既往1年內(nèi)曾因心力衰竭住院，則BNP≥100 ng/L或NT-proBNP≥400 ng/L。（6）服藥依從性良好。排除標準：（1）重度腎功能損害［腎小球濾過率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）分期為4～5期］或雙側(cè)腎動脈嚴重狹窄。（2）嚴重肝功能損害（Childpugh C級）、膽汁性肝硬化或膽汁淤積。（3）癥狀性低血壓，在入選時收縮壓（SBP）＜95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）入組時血清鉀＞5.2 mmol/L。（5）血白蛋白＜30 g/L且24 h尿蛋白＞3.5 g。（6）惡性腫瘤及惡液質(zhì)。（7）血管性水腫病史。（8）急性心肌梗死或冠狀動脈/頸動脈疾病經(jīng)皮介入治療后2個月內(nèi)。（9）妊娠期和哺乳期。（10）已知對血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或沙庫巴曲纈沙坦過敏。（11）存在重度二尖瓣和（或）主動脈瓣疾病，除外繼發(fā)于左心室擴張的二尖瓣反流。（12）已參加其他藥物或設(shè)備的試驗。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，并獲患者知情同意。

1.2 方法 72例患者采用簡單隨機法均分為2組，在給予常規(guī)利尿劑、擴張冠狀動脈藥、洋地黃類藥物、β受體阻滯劑等規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，加用沙庫巴曲纈沙坦治療，起始劑量為50 mg，2次/d；1～2周后其中1組增加劑量至100 mg，2次/d。2組中均有部分患者因無法耐受目標劑量而減量，根據(jù)患者實際用藥情況，最終將其分為增量組、維持組和減量組。增量組25例，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量50 mg，在1～2周后增加劑量至100 mg，2次/d；維持組35例，沙庫巴曲纈沙坦起始和維持劑量均為50 mg，2次/d；減量組12例，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量50 mg，但無法耐受，減量并維持25 mg，2次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 基本資料 治療前對所有患者進行病史采集及體格檢查，記錄患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、靜息心率（HR）、吸煙史、高血壓病、冠心病、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、腦卒中、外周血管病、貧血病史，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。記錄患者的用藥情況，包括螺內(nèi)酯、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、地高辛、新型口服抗凝藥、伊伐布雷定。

1.3.2 臨床療效 比較3組患者治療前及治療（12.0±1.5）周后LVEF（經(jīng)胸超聲心動圖測定）、NT-proBNP（膠體金法）、NYHA心功能分級［1］、血肌酐（Scr，酶法）、eGFR、SBP、舒張壓（DBP）等指標的變化情況。NYHA心功能改善等級=治療前等級-治療后等級。eGFR=（140-年齡）×體質(zhì)量÷［0.814×Scr（μmol/L）］（女性按計算結(jié)果×0.85）。

1.3.3 不良反應(yīng)及心力衰竭再住院 記錄患者在治療過程中低血壓（調(diào)整藥物劑量后血壓仍＜90/60 mmHg）、高鉀血癥（血清鉀＞5.4 mmol/L，離子選擇電極法）、重度腎功能損害［eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）］、血管性水腫等發(fā)生情況。記錄患者出現(xiàn)心力衰竭加重再住院及全因死亡的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，方差齊者多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD-t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；方差不齊者多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料 3組患者年齡、性別、吸煙史、BMI、HR、NYHA心功能分級、既往病史及合并用藥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 3組患者LVEF、NT-proBNP、NYHA心功能分級比較 治療前3組間LVEF、NT-proBNP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，3組患者治療后LVEF升高，NT-proBNP降低（P＜0.05）。治療后，增量組LVEF高于減量組和維持組（P＜0.05），維持組LVEF與減量組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者NT-proBNP和NYHA心功能分級改善情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 3組患者Scr和eGFR水平比較 治療前、后，3組間Scr、eGFR水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療后增量組和維持組Scr水平降低，eGFR水平升高（P＜0.05）；減量組Scr、eGFR水平與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 3組患者血壓情況比較 治療前3組間SDP、DBP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，3組患者治療后SBP、DBP均降低（P＜0.05）。治療后，維持組DBP高于減量組和增量組（P＜0.05），3組間SBP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

Tab.1 Comparison of general data between the three groups表1 3組間一般資料比較

Tab.2 Comparison of LVEF,NT-proBNP and NYHA cardiac function classification between the three groups表2 3組患者LVEF、NT-proBNP和NYHA心功能分級比較

Tab.3 Comparison of Scr and eGFR between the three groups of patients表3 3組患者治療前后Scr和eGFR水平比較

Tab.4 Comparison of SDP and DBP between the three groups of patients表4 3組患者SDP、DBP比較 （mmHg）

2.5 3組患者心力衰竭再入院率及不良反應(yīng)情況比較 增量組、維持組和減量組患者治療12周內(nèi)，心力衰竭再入院的發(fā)生率分別為8.3%（4/12）、8.6%（4/35）和16.0%（4/25），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.927，P＞0.05）?；颊呔闯霈F(xiàn)低血壓、重度腎功能損害、高鉀血癥、血管性水腫等情況，無死亡發(fā)生。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦已被《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》、歐洲心臟病協(xié)會（ESC）《2016年急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》、美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭協(xié)會（ACC/AHA/HFSA）《2017年心力衰竭管理指南（更新版）》列為治療心力衰竭的一線用藥，充分的臨床證據(jù)證實其能夠顯著降低心力衰竭患者的心血管病死率，并改善預(yù)后［8-10］。沙庫巴曲纈沙坦是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑和腦啡肽酶抑制劑按照1∶1濃度結(jié)合成的鹽復(fù)合物。ARB通過拮抗血管緊張素受體與血管緊張素結(jié)合發(fā)揮抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活作用，能夠擴張血管，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進展；腦啡肽酶抑制劑能抑制利鈉肽降解，平衡水鈉、調(diào)節(jié)血壓，保護心腎功能［11］，兩者協(xié)同作用。

血漿BNP作為腦啡肽酶底物，當(dāng)沙庫巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶活性時，BNP水平隨之升高，但血漿NT-proBNP水平不受影響［12］。因此，NT-proBNP是評估沙庫巴曲纈沙坦療效的首選指標［13］。有研究顯示，心力衰竭患者行小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療后NT-proBNP水平較治療前顯著降低［3］。本研究結(jié)果顯示，3組患者行小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療后NTproBNP均降低，與相關(guān)研究結(jié)果一致［3］。LVEF可作為心血管不良事件（全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和心力衰竭住院）的預(yù)測指標。當(dāng)LVEF＜0.45時，LVEF每下降10%，全因死亡風(fēng)險增加39%［14］。有研究顯示，未達目標劑量的沙庫巴曲纈沙坦治療［日均（94.18±42.46）mg］6個月后，心力衰竭患者LVEF較治療前明顯升高［6］。另有研究顯示，高血壓伴心力衰竭患者行沙庫巴曲纈沙坦（50 mg，2次/d）治療2個月后，LVEF較治療前升高［15］。以上研究表明非目標劑量沙庫巴曲纈沙坦亦可改善心力衰竭患者的心功能，但研究均未對不同劑量沙庫巴曲纈沙坦進行分組比較。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療后LVEF均較治療前升高，且增量組患者較LVEF明顯高于減量組和維持組，提示小劑量沙庫巴曲纈沙坦可改善心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的LVEF，其中相對較大的劑量（100 mg，2次/d）對LVEF的改善效果更為顯著。

沙庫巴曲纈沙坦可以通過抑制腦啡肽酶，增高腎臟環(huán)磷酸鳥苷水平，降低血管阻力，調(diào)節(jié)血壓及水鈉平衡，使腎小球動脈擴張，繼而改善腎功能。一項薈萃分析表明，與ARB/ACEI相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低心力衰竭患者腎臟惡化的風(fēng)險［16］。另有研究表明，心力衰竭患者行小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療前后血肌酐、肌酐清除率無明顯變化［3］。本研究結(jié)果顯示，增量組和維持組治療后Scr水平較治療前降低，eGFR水平較治療前升高，提示小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療亦可改善心力衰竭患者的腎功能。多項研究表明，沙庫巴曲纈沙坦（大部分為非目標劑量）治療可降低患者收縮壓［3-4］。本研究結(jié)果顯示，患者行小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療后SBP、DBP均較治療前降低。

有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的全因死亡率隨沙庫巴曲纈沙坦用藥劑量的增加而下降［17］。本研究中所有患者行不同劑量沙庫巴曲纈沙坦治療后均未出現(xiàn)低血壓、重度腎功能損害、高鉀血癥、血管性水腫或死亡，與以往研究結(jié)果不同，可能與本研究納入樣本量較小及隨訪時間相對較短有關(guān)。有研究提出，沙庫巴曲纈沙坦引起的不良反應(yīng)多發(fā)生于用藥后12 h～10個月［18-19］，故應(yīng)囑患者定期復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、血壓等相關(guān)指標。臨床應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦需采用個體化治療策略，根據(jù)患者腎功能、年齡、并發(fā)癥及對藥物的反應(yīng)，制定合理的藥物滴定方案。

綜上所述，小劑量（25、50、100 mg，2次/日）沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者安全有效，且100 mg，2次/日的沙庫巴曲纈沙坦治療效果更優(yōu)。本研究尚存在不足之處：（1）樣本量偏小。后期需要擴充樣本量、延長隨訪時間以得到更多資料。（2）未對患者就心力衰竭情況進一步分型。今后對于心力衰竭合并慢性腎臟病1～3期患者的研究可以按照不同的心力衰竭分型進行設(shè)計開展，以得到更為個體化的治療方案及預(yù)后評估。（3）未納入服用ACEI/ARB的患者，因此尚不能明確服用小劑量沙庫巴曲纈沙坦是否較ACEI/ARB更有優(yōu)勢。