聚桂醇硬化劑研究進(jìn)展

付玉珍，宋豐前通信作者，彭小寧，朱亮

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.湖南省婁底市中心醫(yī)院消化內(nèi)科52病室，湖南 婁底 417000)

1 聚桂醇硬化劑簡(jiǎn)介

聚桂醇(Lauromacrogol)又名聚多卡醇，是一種乙醚類化合物，在一定程度上具有麻醉鎮(zhèn)痛作用，故最初被用于局部麻醉。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)聚桂醇與血管接觸后可對(duì)血管產(chǎn)生刺激性作用，后來(lái)通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)這種刺激性作用能達(dá)到硬化血管效果。聚桂醇表面活性強(qiáng)且與空氣按1:4比例混合后迅速形成泡沫制劑，其注入病灶后可使有效接觸面積增大并且未對(duì)周圍組織造成重大損害。有文獻(xiàn)報(bào)道，聚桂醇硬化劑與血管內(nèi)皮細(xì)胞具有很高的親和力，注射后與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，引起炎癥和硬化達(dá)到治療目的。因其療效佳且不良反應(yīng)少，已被國(guó)際醫(yī)療界普遍認(rèn)可并批準(zhǔn)用于硬化治療[1]，目前在國(guó)內(nèi)也逐漸得到了更多的關(guān)注并運(yùn)用于臨床。本文主要從聚桂醇的作用機(jī)制、安全性、不良反應(yīng)及研究進(jìn)展等幾個(gè)方面做一簡(jiǎn)單概述。

2 聚桂醇硬化機(jī)制

聚桂醇注射液是一種清潔劑型硬化劑，其硬化機(jī)理主要通過(guò)使注射部位細(xì)胞的細(xì)胞膜磷脂雙分子層發(fā)生破壞、蛋白質(zhì)析出、導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂、引起炎癥反應(yīng)，最終細(xì)胞壞死并發(fā)生纖維化，從而起到硬化作用[2]。聚桂醇硬化療法屬于一種新型的治療方式，由于其具有良好的發(fā)泡性能，可使硬化劑與注射部位作用面積擴(kuò)大，且不對(duì)周圍組織造成重大損害，與同類硬化劑相比，更小劑量的聚桂醇硬化劑就可取得與相似硬化劑相同的效果且起效時(shí)間也相對(duì)延長(zhǎng)，并能發(fā)揮出很好的療效[3]。注入病灶后有效接觸面積增加且不對(duì)周圍組織造成重大損害，以及它與血管內(nèi)皮細(xì)胞具有很高的親和力，注射后與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，引起炎癥和硬化達(dá)到治療目的[4]。

3 聚桂醇止血機(jī)制

聚桂醇止血機(jī)制主要是將聚桂醇硬化劑注射在曲張靜脈旁，使靜脈周圍纖維組織增生粘連，從而達(dá)到壓迫止血目的。也可通過(guò)直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管周圍產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥及纖維化，同時(shí)，血管阻力增加使得血管內(nèi)血流速度減慢，進(jìn)一步加速血栓、栓塞形成從而起到止血作用[5]。張令巧等[6]曾在研究中證明聚桂醇聯(lián)用組織膠在治療肝硬化食管胃底靜脈曲張并出血患者時(shí)，其產(chǎn)生的止血效果比碘油合并組織膠更佳。

4 安全性與不良反應(yīng)

聚桂醇硬化劑為一種泡沫型硬化劑，因此其穩(wěn)定性較其他液體劑型強(qiáng)，注射后可固定于血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少對(duì)病灶周圍組織造成損害，故不良反應(yīng)的發(fā)生率也相對(duì)減少。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道聚桂醇注射后常見(jiàn)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為潰瘍、水腫、發(fā)熱等。少見(jiàn)有視力及神經(jīng)功能障礙、靜脈血栓及罕見(jiàn)心臟毒性等[2,7]。聚桂醇說(shuō)明書(shū)也有注明聚桂醇注射液偶有出現(xiàn)呼吸困難、注射部位感覺(jué)損害、暫時(shí)性虛脫、惡心、頭暈、胸悶及金屬味覺(jué)等情況。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)大量研究證實(shí)聚桂醇硬化劑不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物的注射劑量、注射方法及使用濃度有關(guān)。當(dāng)采用小劑量、多點(diǎn)注射聚桂醇時(shí)可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，即使出現(xiàn)了不良反應(yīng)，只要經(jīng)過(guò)及時(shí)的處理就可減少藥物帶來(lái)的傷害[2]。

5 臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

5.1 聚桂醇硬化劑在下肢靜脈曲張的應(yīng)用

下肢靜脈曲張是血管外科的一種常見(jiàn)病及多發(fā)病，以大隱靜脈曲張最為多見(jiàn)，好發(fā)于從事持久體力勞動(dòng)或站立的工作人員。該病在早期常無(wú)特殊表現(xiàn)，但隨著病程的持續(xù)發(fā)展，下肢浮腫、肢體疼痛以及色素沉著等癥狀逐漸出現(xiàn)，若不積極采取措施干預(yù)，下肢靜脈易迂曲成團(tuán)，嚴(yán)重者會(huì)形成“蚯蚓腿”，甚至?xí)霈F(xiàn)壞死、潰爛等[8]。治療此病最常見(jiàn)的治療方式主要是是通過(guò)大隱靜脈高位結(jié)扎聯(lián)合剝脫術(shù)，但該術(shù)式存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多且恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)。后來(lái)經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，采用射頻消融術(shù)聯(lián)合聚桂醇泡沫硬化劑治療下肢靜脈曲張可誘導(dǎo)曲張靜脈以及周圍黏膜產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，從而使靜脈腔閉塞達(dá)到治療的目的。同時(shí)此方式易開(kāi)展實(shí)施、術(shù)后不良反應(yīng)少且對(duì)增強(qiáng)手術(shù)效果有積極作用[9]。近年來(lái)，隨著新興臨床技術(shù)的不斷開(kāi)展和微創(chuàng)治療理念的不斷深入，腔內(nèi)射頻消融術(shù)聯(lián)合聚桂醇泡沫硬化術(shù)成為治療下肢靜脈曲張的新方向[10]。

5.2 聚桂醇硬化劑在消化道疾病的應(yīng)用

肝硬化門(mén)脈高壓常常引起食管胃底靜脈曲張，此病發(fā)展較為迅猛，可引起消化道出血、失血性休克、死亡等可能。因此緊急止血并預(yù)防再次出血是挽救患者生命關(guān)鍵所在。研究發(fā)現(xiàn)，聚桂醇硬化劑聯(lián)合套扎術(shù)治療食管胃底靜脈曲張，可引起血管內(nèi)皮損傷、血流速度減慢，從而增加血液黏稠度實(shí)現(xiàn)止血的目的。同時(shí)聚桂醇注射液可促進(jìn)曲張血管發(fā)生硬化從而消除靜脈曲張。以及通過(guò)產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致病灶處的血管發(fā)生纖維化、萎縮，從而使門(mén)靜脈管腔縮小，使再破裂及出血的風(fēng)險(xiǎn)率減小[11]。國(guó)內(nèi)研究者石道宏等[12]發(fā)現(xiàn)胃鏡下鈦夾結(jié)合組織膠+聚桂醇注射可使病灶周圍血管痙攣，加速血小板聚集，有利于出血血管形成血栓，改善血流狀態(tài)，并能快速恢復(fù)門(mén)靜脈血流速度、血流量，減少對(duì)組織造成一定損傷，提高了治療的安全性。有研究者證實(shí)聚桂醇注射液聯(lián)合組織膠治療晚期血吸蟲(chóng)性肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血時(shí)可使曲張靜脈得到顯著改善，降低再出血概率[13]。其安全性較高，且術(shù)后復(fù)發(fā)率低。李華等[14]將154例肝硬化并食管胃底靜脈曲張患者分別行常規(guī)內(nèi)鏡下套扎術(shù)、聚桂醇硬化劑聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎術(shù)，研究證實(shí)后者不僅緩解了靜脈曲張，同時(shí)可降低遲發(fā)性出血發(fā)生率。

5.3 聚桂醇硬化劑在囊腫疾病的應(yīng)用

聚桂醇硬化劑可致囊體萎縮至消失而達(dá)到治愈的目的，主要作用機(jī)制是向囊內(nèi)注射硬化劑后使囊壁上皮細(xì)胞脫水、蛋白質(zhì)變性、凝固，導(dǎo)致上皮細(xì)胞壞死并喪失分泌功能，使得囊腔內(nèi)液體不再增加，并產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥導(dǎo)致囊壁粘連并纖維化[15]。目前聚桂醇硬化劑可用于肝囊腫、腎囊腫、胰腺囊腫、盆腔囊腫、乳腺囊腫、卵巢囊腫、盆腔囊腫、子宮內(nèi)膜異位囊腫、甲狀腺囊腫[16-20]。楊琴琴等[21]在超聲引導(dǎo)下向126例單純性肝囊腫患者分別注射聚桂醇硬化劑及高滲葡萄糖，結(jié)果顯示注射聚桂醇硬化劑的單純性肝囊腫患者的療效及安全性均優(yōu)于注射高滲葡萄糖組。楊彥平等[22]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用聚桂醇硬化劑治療單純性腎囊腫，其治療效果比無(wú)水乙醇效果更佳，且預(yù)后較好、安全性高。有研究者通過(guò)對(duì)甲狀腺囊腫患者治療方式進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)聚桂醇注射液聯(lián)合經(jīng)皮穿刺置管引流治療甲狀腺囊腫非常安全、療效顯著、創(chuàng)傷小且并發(fā)癥少，該術(shù)式不僅可縮小囊腫本身且不會(huì)對(duì)甲狀腺的功能造成太大影響[23]。

5.4 聚桂醇硬化劑在嬰兒血管瘤的應(yīng)用

血管瘤是起源于管狀組織血管的一種良性腫瘤或先天畸形，常好發(fā)于皮膚及皮下組織，尤其在嬰幼兒中發(fā)病率較高[7]，是嬰兒期最常見(jiàn)的軟組織腫瘤。通?？勺孕邢?。少數(shù)可出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致功能障礙，疼痛和毀容[24]。研究表明聚桂醇注射聯(lián)合曲安奈德瘤內(nèi)注射治療嬰幼兒血管瘤療效佳且不良反應(yīng)少、安全性高[25]。Wang Y等[26]等也提出應(yīng)用聚桂醇硬化劑治療面部難治性血管瘤和血管畸形是非常安全、操作簡(jiǎn)單、療效顯著。它為面部難治性血管瘤和血管畸形的治療提供了一種新的替代方法。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用射頻消融術(shù)聯(lián)合聚桂醇硬化劑治療腮腺血管瘤療效佳、不良反應(yīng)少，有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值[27]。研究發(fā)現(xiàn)，血管栓塞劑聯(lián)合聚桂醇硬化劑對(duì)于治療富血源性血管瘤療效顯著，此方法不僅能增強(qiáng)免疫力，還可下調(diào)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。

5.5 聚桂醇硬化劑在肝血管瘤的應(yīng)用

肝血管瘤是一種較為常見(jiàn)的肝臟良性腫瘤，通常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，其中又以肝海綿狀血管瘤最為多見(jiàn)[28]。王朝陽(yáng)等[29]研究表明使用肝動(dòng)脈栓塞并聯(lián)合瘤內(nèi)注射聚桂醇用來(lái)治療肝血管瘤不僅損傷小、操作簡(jiǎn)單且療效佳，可達(dá)到根治目的。黃炎等[30]通過(guò)使用腹腔鏡下微波消融術(shù)聯(lián)合聚桂醇硬化劑注射治療肝血管瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)該術(shù)式具有微創(chuàng)、容易操作、預(yù)后佳等特點(diǎn)。宋麗秀等[31]收集分別使用聚桂醇注射液與無(wú)水乙醇注射液治療的肝血管瘤患者的治療療效，經(jīng)過(guò)回顧性分析得出采用聚桂醇注射液治療肝血管瘤臨床效果顯著、術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)小、不良反應(yīng)發(fā)生少、手術(shù)難度系數(shù)低，且術(shù)中、術(shù)后疼痛程度輕微，患者可耐受。

5.6 聚桂醇硬化劑在內(nèi)痔疾病中的應(yīng)用

內(nèi)鏡下聚桂醇內(nèi)痔硬化術(shù)是一種近年來(lái)興起的新型且微創(chuàng)的治療方式。該術(shù)式具有硬化和止血雙重作用。陳蘇陽(yáng)等[32]將56例Ⅱ~Ⅲ度內(nèi)痔患者分別行內(nèi)鏡下套扎術(shù)及內(nèi)鏡下套扎術(shù)聯(lián)合聚桂醇泡沫硬化劑注射治療。通過(guò)兩組比較提出內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合泡沫硬化劑注射治療Ⅱ~Ⅲ度內(nèi)痔療效確切，能夠快速改善癥狀，此治療方式治療內(nèi)痔具有并發(fā)癥少、術(shù)中安全性高、術(shù)后恢復(fù)佳且復(fù)發(fā)率較低等優(yōu)點(diǎn)。周薇等[33]將輕中度內(nèi)痔患者分別分為透明帽輔助內(nèi)鏡下聚桂醇硬化治療組和自動(dòng)痔瘡套扎術(shù)(RPH)組，結(jié)果顯示聚桂醇硬化組治療效果明顯優(yōu)于RPH組，手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間較RPH組短、通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)經(jīng)聚桂醇硬化劑治療后患者出現(xiàn)便后疼痛、潮濕瘙癢、肛周腫脹、出血、肛墜等情況明顯低于痔瘡套扎術(shù)組。

5.7 聚桂醇在甲狀腺疾病中的應(yīng)用

沈睿等[34]將119例良性甲狀腺混合結(jié)節(jié)患者進(jìn)行射頻消融聯(lián)合聚桂醇泡沫硬化治療，結(jié)果顯示治療后患者甲狀腺結(jié)節(jié)體積逐漸萎縮、減小，術(shù)后甲狀腺功能不受影響且術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。故認(rèn)為在超聲引導(dǎo)下行射頻消融聯(lián)合聚桂醇硬化治療混合性甲狀腺結(jié)節(jié)是一種安全、高效且微創(chuàng)的治療方式，且并發(fā)癥發(fā)生率低。研究者李繼升[35]將200例甲狀腺囊性結(jié)節(jié)患者分別采用聚桂醇消融術(shù)及無(wú)水乙醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用超聲引導(dǎo)下聚桂醇消融術(shù)的患者不僅治療效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。姜張燁等[36]采用微波消融術(shù)結(jié)合聚桂醇硬化術(shù)治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)，該治療方式效果顯著，不僅可有效滅活甲狀腺組織，阻斷甲狀腺血流，而且甲狀腺功能不受影響，安全系數(shù)高，值得在臨床上推薦普及。

5.8 聚桂醇在其他疾病中的應(yīng)用

有研究者認(rèn)為在DSA引導(dǎo)下聚桂醇聯(lián)合微金屬?gòu)椈扇χ委熭斅压芊e水尤其是中重度積水且不伴有輸卵管粘連閉合嚴(yán)重的患者，可以提高封堵的效率，并增加輸卵管積水患者體外受精-胚胎移植的臨床妊娠率及出生率，可作為一種輸卵管切除術(shù)的有效替代手段，尤其是對(duì)部分手術(shù)切除有困難的患者[37]。吳青等[38]等在評(píng)估超聲引導(dǎo)下聚桂醇聯(lián)合刮除術(shù)和宮腔鏡治療瘢痕妊娠的療效、安全性及成本過(guò)程中，得出該術(shù)式具有侵襲性小，治療效果佳、并發(fā)癥少且成本低等優(yōu)點(diǎn)。有研究者曾提出在超聲引導(dǎo)下使用聚桂醇硬化劑并聯(lián)合刮宮術(shù)治療剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕妊娠風(fēng)險(xiǎn)較低、療效顯著且治療費(fèi)用低，住院時(shí)間短[39]。國(guó)內(nèi)學(xué)者李常洲等[40]曾報(bào)道向一例肝性胸水患者胸膜腔內(nèi)反復(fù)多次注入聚桂醇注射液治療后患者胸腔積液量可明顯減少，從而達(dá)到治療目的。此外，大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道聚桂醇硬化劑在脈管畸形[41-42]、難治性胃癌出血[43]、子宮肌瘤[44]等也有一定療效。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上，聚桂醇硬化劑的臨床應(yīng)用日漸增多，在其他領(lǐng)域方面價(jià)值有待進(jìn)一步探討。作為一種微創(chuàng)治療方法，聚桂醇硬化治療具有手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中失血量少、創(chuàng)面愈合時(shí)間及住院時(shí)間短、并發(fā)癥發(fā)生率較低的優(yōu)點(diǎn)越來(lái)越被臨床醫(yī)生和患者所接受。但聚桂醇用于治療疾病時(shí)的最佳濃度、最佳劑量、注射最佳時(shí)間、給藥方式及一些并發(fā)癥的發(fā)生尚待進(jìn)一步證實(shí)，以期為不同疾病的治療提供精準(zhǔn)的指導(dǎo)。