針對不可切除的晚期肝惡性腫瘤的系統(tǒng)內(nèi)科治療

王星，張韜通信作者)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染·肝病科，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

原發(fā)性肝癌主要由3種病理組成，分別為肝細胞癌、肝內(nèi)膽管細胞癌和混合型肝癌，其中肝細胞癌占肝惡性腫瘤的90%以上[1]，以下簡稱肝癌，據(jù)估計，肝癌位居全球癌癥發(fā)病率第6位，死亡率位居第3位[2]，預后較差。因其臨床癥狀不典型，確診時往往已失去手術機會，探索更為有效的晚期肝癌藥物治療，延長患者生存期已成為國內(nèi)外研究熱點，本文旨在系統(tǒng)闡述晚期肝癌的內(nèi)科治療研究進展。

1 化療

由于肝癌的異質(zhì)性和多種病因，實施常規(guī)全身化療難度較高。一項由中國學者發(fā)起的隨機、多中心、開放性研究(EACH)[3]，對比FOLFOX4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)聯(lián)合治療與阿霉素(DOX)單藥治療對晚期肝癌患者的益處及療效。研究結果顯示：FOLFOX4組的OS為6.40個月，DOX組為4.97個月；mPFS分別為2.93個月和1.77個月，0RR分別為8.15%和2.67%。證明FOLFOX4可能對患有晚期、不能手術的肝癌的亞洲患者有一定益處，并可能提供一種有用的治療選擇。2013年，F(xiàn)OLFOX4已被納入中國原發(fā)性肝癌治療臨床實踐指南，作為晚期肝癌的一線治療方案。雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑注射劑治療對比FOLFOX4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)聯(lián)合治療[4]，前者疾病控制率明顯提高(56.76%vs40.54%)。AFP、CA199、TPA、CEA、TNF-α、IL-2、SIL-2R、VEGF、MMP-2和MMP-9等水平明顯降低。殷兆鋒[5]等人的研究顯示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱較FOLFOX4化療方案，兩者治療效果差異無統(tǒng)計學意義。

2 分子靶向藥物治療

2.1 索拉非尼

索拉非尼(Nexavar，拜耳醫(yī)療保健藥業(yè)(Onyx-Pharmaceuticals)是一種小分子藥物，可抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，并在多種腫瘤模型中增加凋亡率[6-7]。通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1、2和3以及血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)的絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1和B-Raf以及受體酪氨酸激酶活性發(fā)揮作用，由Raf-1和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)途徑介導的細胞信號傳導均與肝細胞癌的分子發(fā)病機制有關[8]。SHARP研究[8]是一項多中心、第3階段、雙盲、安慰劑對照試驗，將602名未接受全身治療的晚期肝癌患者分為對照組(服用索拉非尼400mg每日2次)和安慰劑組，觀察其總生存率和出現(xiàn)臨床癥狀進展的時間，研究顯示對照組的中位總生存期為10.7個月，安慰劑組為7.9個月，mTTP分別為5.5個月和2.8個月，對照組更易發(fā)生腹瀉、手足皮膚反應、體重減輕以及低磷血征等相關不良反應。JordiBruix[9]等人的一項研究綜合分析了SHARP試驗及另一項在亞太地區(qū)進行的Ⅲ期臨床試驗(Oriental)結果表明索拉非尼對于晚期肝癌患者的OS有一定的益處，HBV感染及種族未被確定為影響OS的預測因素。

目前，索拉非尼已被中國臨床腫瘤學會批準應用為治療晚期不可切除肝癌的一線治療藥物。在隨后的十年里，包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、多韋替尼、尼達尼布等藥物在內(nèi)的對比索拉非尼Ⅲ期臨床試驗均為陰性，也因此均未能成為治療肝癌的新生藥物。

2.2 侖伐替尼

倫伐替尼也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷VEGFR1-3、成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)1-4、PEGFR、RET和KIT的 活 性[11]。在一項由Ikeda等人[12]研究的單臂Ⅱ期試驗，對治療晚期肝癌顯示出明顯療效。隨后該藥在一項與索拉非尼相比，納入標準為954例不能切除的肝癌患者的開放性、多中心、第Ⅲ期、非劣效性試驗[12]中將侖伐替尼作為一線治療進行試驗，結果表明，侖伐替尼對比索拉非尼的總生存期中位數(shù)分別為13.6個月和12.3個月。中位無進展生存期(mPFS)分別為7.4個月和3.7個月，mTTP分別為8.9個月和3.7個月。侖伐替尼治療過程中導致的相關不良反應主要為高血壓、腹瀉、食欲下降、手足綜合癥、乏力、腹瀉和體重減輕。在中國人群的亞組分析中，倫伐替尼的療效更為顯著，提示倫伐替尼可能更適合中國患者，是不可手術切除的肝癌患者，尤其是中國肝癌患者晚期治療的一線藥物。正是基于以上研究，侖伐替尼已被美國、歐洲的多個國際診療指南作為同索拉非尼相媲美的一線治療藥物，我國2018版的CSCO肝癌診療指南也將其作為一線治療藥物之一。

2.3 瑞戈非尼

一種新型多激酶抑制劑，與索拉非尼相似，其作用靶點主要為VEGFR1-3，血小板衍生生長因子受體帶、成纖維細胞生長因子受體1、Tie2、PDGFRβ、FGFR1、RAF-1、KIT、RET等。針對索拉非尼治療期間病情進展的晚期肝癌患者，Jordi Bruix等人開展了一項名為RESORCE[13]的研究，該研究是一項多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期對照研究，在21個國家的152個地點進行，納入了573名耐受索拉非尼治療的晚期肝癌患者，374名接受瑞戈非尼治療，193名接受安慰劑治療，結果顯示瑞戈非尼組對比安慰劑組PFS延長近2個月(3.1個月vs1.5個月)，OS延長近3個月(10.6個月vs7.8個月)，客觀緩解率(ORR)分別為11%和4%，疾病控制率(DCR)分別為65%和36%。瑞戈非尼常見不反應主要為高血壓、勞累、手足皮膚反應和肝功能損害等?；谏鲜鲅芯?，該藥2017年被已被美國FDA和我國批準為索拉非尼耐藥的晚期肝癌的二線治療。

2.4 卡博替尼

卡博替尼 是 一種c-Met、MET、VEGFR1-3、NTRK、RET、AXL和KIT等靶點的多激酶抑制劑，可適用于甲狀腺髓樣癌患者、晚期腎細胞癌患者，顯著改善兩種癌癥患者的PFS及ORR。一項關于卡博替尼治療肝細胞癌的Ⅱ期安慰劑對照隨機試驗[14]，12名患者為安慰劑組，10名患者為卡博替尼組，結果顯示，卡博替尼組的中位PFS為5.2個月，中位OS為11.5個月，顯著高于安慰劑組，表明其具有良好的抗腫瘤活性。一項由AbouAlfa等人進行的CELESTIAL研究[15]顯示卡博替尼組對比安慰劑組的中位生存期為10.2個月和8.0個月，卡博替尼組無進展中位生存期為5.2個月，顯著高于安慰劑組的1.9個月?？ú┨婺峤M發(fā)生不良事件如手足綜合癥、高血壓、ALT升高、疲勞和腹瀉概率高于安慰劑組。該項研究也奠定了其作為索拉非尼治療后疾病進展的二線治療藥物之一。

2.5 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種組IgG1單克隆抗體，同時也是VEGFR2的拮抗劑，REACH研究[16]中顯示雷莫蘆單抗作為晚期肝癌患者的二線治療，治療組與安慰劑組之間的OS無統(tǒng)計學意義，但在亞組分析及隨后REACH-2研究中發(fā)現(xiàn)，對于AFP>400ng/mL的患者，中位OS為7.8個月vs4.8個月，OS為8.5個月vs7.3個月。研究中其不良反應發(fā)生率低，安全性良好，表明其對甲胎蛋白高于400ng/mL的晚期肝癌治療效果良好。

2.6 阿帕替尼(國內(nèi)肝癌二線治療)

阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，類似于瓦塔拉尼(PTK787)，但其結合親和力是瓦塔拉尼或索拉非尼的10倍[17-18]，并且在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗后已被批準用于胃腺癌和胃食管交界處腺癌的第三線治療[19-20]。2020年由中國學者李秋、秦叔奎等人進行的一項以阿帕替尼作為二線藥物治療晚期肝癌的前瞻性、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究[21]，有力的證明了阿帕替尼作為二線治療藥物對晚期肝癌的良好療效，顯著延長患者OS及PFS.并于同年成為CSCO指南推薦的肝癌的二線治療用藥。

2.7 多納非尼

多納非尼是一款國產(chǎn)新型口服多靶點多激酶抑制劑類小分子靶向藥物，是將索拉非尼分子上的一個吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的專利藥物分子，即氘代索拉非尼[22]，中國學者秦叔奎等人在中國進行的一項隨機、開放、平行對照Ⅱ-Ⅲ期試驗[23]，將多納非尼與索拉非尼頭對頭進行比較，試驗納入668名患者，隨機分配至多納非尼組和索拉非尼組，結果表明多納非尼組中位OS顯著長于索拉非尼組(12.1個月vs10.3個月)，中位無進展生存期為3.7個月vs3.6個月，客觀緩解率為4.6%vs2.7%，疾病控制率30.8%vs28.7%，2組藥物的不良反應有肝功能失調(diào)、上消化道出血、腹瀉。最常見不良反應為手足綜合癥，多納非尼組不良反應發(fā)生率較索拉非尼組明顯減低。多納非尼的出現(xiàn)有望給晚期肝癌患者一線治療提供一項新的選擇。

3 免疫治療

腫瘤細胞逃避免疫清除已經(jīng)成為各類癌癥的一個特異標志，肝癌其本身也是具有免疫原性的，針對這一特點，免疫治療已被納入晚期肝癌的治療當中。旨在誘導或增強現(xiàn)有的腫瘤特異性免疫反應來選擇性的靶向腫瘤細胞。例如，抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4抗體(CTLA-4)已被引入晚期黑色素瘤患者治療當中[24]，結果表明其具有良好的抗腫瘤療效。一種由活化T細胞和B細胞共同表達的程序性死亡蛋白1，以下簡稱PD-1，在調(diào)解早期免疫耐受中起著重要的作用，PD-1及其配體PD-L1和PD-L2均是重要的免疫檢查點，并且是產(chǎn)生免疫抑制的主要機制[25]。

3.1 納武利尤單抗

納武利尤單抗是被2020版ESMO臨床實踐指南作為治療晚期肝癌的二線治療藥物之一，正是基于一項CheckMate040研究才使其成為指南推薦藥物，CheckMate040試驗[26]一項多中心單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床研，納入262名患有或不患有HCV或HBV感染的晚期肝癌患者接受了治療：48名患者處于劑量遞增階段(0.1mg~10mg/kg)，214名患者處于劑量擴大階段(3mg/kg)最終結果顯示mOS在劑量遞增組和劑量擴展組分別為15.0個月和15.6個月。表明其對腫瘤具有一定緩解療效，但這種劑量使用過程中不良反應發(fā)生率高，試驗中發(fā)生多次因不良反應而必須停藥的案例。然而，隨后的III期臨床研究，納武利尤單抗CheckMate459研究[27]將索拉非尼與Nivolumab作為一線治療方案進行比較，未能達到OS的主要終點，因此《2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肝細胞癌臨床實踐指南更新》刪除了納武利尤單抗作為索拉非尼一線治療失敗后的二線治療推薦。雖然未能得到指南推薦，但是不可否認納武利尤單抗給患者帶來的生存獲益是巨大的，CheckMate459研究中納武利尤單抗治療的mOS長達16.4個月，為Ⅲ期臨床試驗中生存時限最長的。

3.2 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗同納武利尤單抗一樣，同樣作為2020版ESMO臨床實踐指南推薦的晚期肝癌的二線治療藥物。KEYNOTE-224研究[28]是一項非隨機、多中心、開放性的Ⅱ期臨床試驗，在10個國家的47個醫(yī)療中心和醫(yī)院進行，納入104名患者，一名患者(1%)完全應答，17名(16%)部分應答同時46名(44%)參與者病情穩(wěn)定，34名(33%)參與者病情進展，6名患者(6%)無法接受評估，因為他們在基線檢查后無法獲取數(shù)據(jù)，五名患者(5%)死亡，一人(1%)停止接受掃描，試驗中主要不良反應為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高、疲勞等。隨后進行的Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-240[29]，抽取來自27個國家的119個地點的413名患者，將其納入研究，278名患者接受帕博利珠單抗，135名患者接受安慰劑治療，帕博利珠單抗組的中位OS為13.9個月，安慰劑組的中位OS為10.6個月，中位PFS分別為3.0個月vs2.8個月，盡管與安慰劑組相比，OS和PFS都有所改善，但研究結果未達預期標準。因此，同納武利尤單抗一樣，《2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肝細胞癌臨床實踐指南更新》刪除了其作為索拉非尼一線治療失敗后的二線治療推薦。此外，針對既往接受過系統(tǒng)內(nèi)科治療，采用帕博利珠單抗二線治療亞太地區(qū)肝癌病人的相關臨床研究正在研究當中。

4 免疫聯(lián)合用藥

GO30140研究[30]是一項多中心、開放性、Ib期臨床研究，共納入了143名患者，該研究包含兩個試驗組，分別為A組(104人)和F組(119人)，A組患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，F(xiàn)組患者按照1:1隨機分配，接受阿替珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或阿替珠單抗單藥注射，試驗結果表明阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的客觀療效(A組36%)和疾病控制率(A組71%)具有臨床意義。與阿替利珠單抗單藥治療相比，F(xiàn)組達到主要無進展生存終點，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療中位無進展生存期顯著改善2.2個月，且進展或死亡風險降低。隨后進行的IMbrave150Ⅲ期臨床試驗[31]，在17個國家111個地點共納入501名患者按照2:1隨機分配接受治療，阿替利珠+貝伐單抗336名患者，索拉非尼組165名患者，試驗結果表明。阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗組12個月總生存率為67.2%vs索拉非尼組54.6%，各組中位無進展生存期分別為6.8個月和4.3個月，與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗有18名患者(5.5%)完全緩解，疾病控制率(客觀反映加上病情穩(wěn)定)為73.4%。在不能切高等?；谏鲜鲅芯俊?021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肝細胞癌臨床實踐指南更新》[32]也將除肝細胞癌患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗比索拉非尼單藥治療具有更好的總體生存率和無進展生存期。聯(lián)合用藥最常見不良反應為高血壓、疲勞、蛋白尿、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升其作為晚期不可切除肝癌一線治療方案。

5 溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法已成為一種新的抗癌治療方案，其主要是在癌組織中選擇性復制溶瘤病毒以溶解腫瘤細胞，溶瘤病毒是一種具有腫瘤選擇性、多機制抗腫瘤的藥物，可用于腺病毒、單純皰疹病毒、細小病毒、副粘病毒、痘病毒等。其對癌細胞具有優(yōu)先傾向性可能基于特征性的抗病毒反應受損和癌細胞病毒復制的高傳遞性，目前有多項關于溶瘤病毒的研究正在進行當中，例如Pexa-Vec利用痘苗獨特的特性，使病毒能在存在中和抗體的血流中存活，使其能夠達到同時經(jīng)靜脈和腫瘤內(nèi)給藥，Pexa-Vec在癌癥患者(包括HCC患者)的臨床試驗中證明了其作用機制[33]。而后續(xù)研究也顯示JX-594可延長患者OS時間。該團隊于2019年再次針對溶瘤病毒發(fā)表了最新進展，TRAVERSE[34]研究是一個大型、國際性的肝癌溶瘤免疫治療的研究，在評估PexaVec加BSC與單獨BSC的Ⅱb期研究，納入了129名患者，這些患者按照2:1被隨機分為PexaVec加BSC與單獨BSC組，最終該項研究終點OS差異無統(tǒng)計學意義，至此得出結論，作為索拉非尼失敗后的二線治療，Pexa-Vec并未改善OS，溶瘤病毒的真正潛力可能在于治療早期疾病階段的患者。

6 中醫(yī)治療

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[35]指出，中醫(yī)藥治療肝癌能起到改善臨床癥狀、提高機體抵抗力和生活質(zhì)量、減少放化療引起的不良反應等作用；對于不能耐受或不愿接受西醫(yī)治療的患者，可建議中醫(yī)藥治療，首次將中醫(yī)藥治療納入肝癌系統(tǒng)治療中，目前我國藥監(jiān)局已批準了若干現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復方斑蝥膠囊等。由余靜芳等人進行的一項對照研究，共納入105名患者，分為聯(lián)合組(茯苓四逆湯聯(lián)合索拉非尼)、中藥組(單純茯苓四逆湯)、西藥組(單純索拉非尼組)。最終研究結果顯示聯(lián)合組患者疾病控制率高于西藥組及中藥組(84.85%vs53.13%vs55.00%)、聯(lián)合組12個月生存率明顯優(yōu)于西藥組和中藥組。聯(lián)合組及中藥組CD4+/CD8+比值明顯上升，2018年由Chen Q[36]等人發(fā)表的一項肝癌根治性切除術后輔助槐耳顆粒的隨機、對照、多中心的Ⅳ期臨床研究中，將患者分為實驗組和對照組，實驗組患者在肝癌切除術后15d開始口服槐耳顆粒，每次20g，3d/次，對照組不使用槐耳顆粒治療，研究結果顯示，實驗組和對照組無復發(fā)生存率分別為62.39%和49.05%，延長了RFS(75.5周vs68.5周)降低了肝癌術后復發(fā)率，基于此項研究，槐耳顆粒納入CSCO指南肝切除術后輔助治療的Ⅱ級推薦，而目前，槐耳顆粒已被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》定位證據(jù)等級Ⅰ的手術切除術后的輔助治療。

7 內(nèi)分泌治療

由國外學者早期進行的一項研究[37]顯示，長期口服避孕藥(OC)的女性其發(fā)生肝腺瘤和肝癌的風險大大增加，提示性激素可能參與肝癌的發(fā)生。他莫昔芬(TAM)又稱三苯氧胺，其結構與雌激素相似，存在Z型和E型兩種異構體，TAM作為ER拮抗劑，在全身的雌激素靶組織上具有差異性作用，他莫昔芬作為內(nèi)分泌治療的常用藥物最早用于乳腺癌的輔助治療。一項由鄭天榮[38]等人牽頭的實驗研究，納入38例肝癌患者，分為TAM治療組與對照組，治療組ER陽性與ER陰性、對照組ER陽性及ER陰性相比，AFP水平下降50%、病灶縮小50%者明顯增加。由龔文峰[39]等人進行的一項薈萃分析，納入10篇隨機對照試驗共1712例患者，1年生存率比較，8項研究認為無差異，僅有2項研究認為差異具有統(tǒng)計學意義。一項多中心、隨機、雙盲的臨床研究[40]，納入了9個國家、10個中心的329名患者，以評估大劑量TMX與安慰劑在治療無法手術的肝癌患者生存率與生活質(zhì)量方面的作用。研究結果顯示，安慰劑、TAM(60mg/d)、 TAM(120mg/d)組的3個月生存率分別為44%、41%、35%，提示TAM不僅不能延長無法手術的晚期肝癌患者的生存期，而且隨著劑量的增加可能加重疾病的風險。因此，目前尚無有力證據(jù)將TAM作為肝癌系統(tǒng)治療中必不可少的一部分，仍需要進一步多中心、大樣本的臨床試驗進一步研究。

8 小結

隨著對肝癌疾病發(fā)展的深入了解，出現(xiàn)了多種新的治療策略，不再僅僅局限于單藥治療，更是延

伸出了許多不同的治療方案，包括目前的聯(lián)合治療，肝癌治療是一種多學科、多模式的治療方法，通常是在個體化的基礎上選擇治療方案，未來在開發(fā)更好的肝癌預測、診斷和預后生物標志物以及分子靶向治療方面的努力可能會提高各期肝癌患者的總體生存率。