關(guān)于核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域甲狀旁腺功能亢進(jìn)的診斷技術(shù)新進(jìn)展

譚國(guó)威，顧虹通信作者)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

0 引言

通常，甲狀旁腺功能亢進(jìn)(hyperparathyroidism，HPT)分為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(primary hyperparathyroidism，PHPT)與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondaryhyperparathyroidism，SHPT)兩種，PHPT是繼糖尿病和甲狀腺癌之后的第三大常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]，其對(duì)女性的影響是男性的2至3倍，絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率最高[2]，其特征是由一個(gè)或多個(gè)功能亢進(jìn)的甲狀旁腺釋放過(guò)度的甲狀旁腺激素(PTH)，進(jìn)而導(dǎo)致全身鈣磷代謝紊亂。同樣，SHPT通常是由慢性腎功能衰竭、小腸吸收營(yíng)養(yǎng)不良綜合征等引起，一種由低鈣血癥、高磷血癥或血清維生素D濃度降低而繼發(fā)引起的甲狀旁腺增生，繼而導(dǎo)致血清PTH升高的疾病。目前，PHPT有效且唯一公認(rèn)的確定性治療就是手術(shù)切除功能亢進(jìn)的甲狀旁腺[3]。同時(shí)，Lau[4]等學(xué)者研究表明，對(duì)藥物治療無(wú)效的SHPT患者仍需要進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)。因此，準(zhǔn)確地定位及檢測(cè)對(duì)HPT手術(shù)治療及預(yù)后療效至關(guān)重要，即需要一種無(wú)創(chuàng)性、靈敏且高效的定位與療效評(píng)價(jià)方法來(lái)輔助外科治療。針對(duì)HPT，其在放射性核素顯像、正電子發(fā)射斷層顯像與骨密度檢查等核醫(yī)學(xué)相關(guān)檢查項(xiàng)目在分子水平、功能代謝顯像方面有較高的特異性和靈敏度。本文擬對(duì)HPT診療中核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)檢查進(jìn)行綜述。

1 放射性核素平面顯像

組織學(xué)上，甲狀旁腺由主細(xì)胞、嗜氧細(xì)胞、過(guò)度嗜氧細(xì)胞和透明細(xì)胞組成，主細(xì)胞是最豐富的細(xì)胞，而甲狀旁腺嗜氧細(xì)胞被認(rèn)為來(lái)源于主細(xì)胞，嗜氧細(xì)胞內(nèi)含有豐富的線粒體[5]。示蹤劑99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin同是一種親脂性陽(yáng)離子復(fù)合物，可通過(guò)細(xì)胞膜和線粒體膜的負(fù)電位被細(xì)胞攝取[6]，在臨床試驗(yàn)中顯示出相近的生物學(xué)特性和檢測(cè)值[7]，由于嗜氧細(xì)胞內(nèi)含豐富的線粒體，功能亢進(jìn)的甲狀旁腺中可積累大量99mTc-MIBI和99mTc-tetrofosmin，而正常的甲狀旁腺組織攝取率極低，因此可用于診斷HPT，其中99mTc-MIBI用于單示蹤劑和雙示蹤劑方法，99mTc-tetrofosmin主要用于與99mTcO4-或123I結(jié)合的雙示蹤劑方法。臨床 上常 用的 示蹤 劑有99mTc-MIBI，201TI、99mTcO4-、123I等。

1.1 99mTc-甲氧基異丁基異腈(99mTc-MIBI)雙時(shí)像成像。

長(zhǎng)期以來(lái)，99mTc-MIBI雙時(shí)像成像一直被國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用，被認(rèn)為是檢測(cè)和定位甲狀旁腺腺瘤的首選成像技術(shù)[8]，但根據(jù)不同的文獻(xiàn)報(bào)道，99mTc-MIBI雙時(shí)像成像的靈敏度差異較大，Kluijfhout等[9]的研究表明，近三分之一有PHT血清學(xué)證據(jù)的患者成像結(jié)果呈假陰性。在Wong[10]等人的Meta分析中，1276名患者在99mTc-MIBI雙時(shí)像檢測(cè)中，甲狀旁腺腺瘤的總體敏感性為86%。Carral等[11]的研究結(jié)果顯示，在195名PHPT患者中，四分之一的患者99mTc-MIBI掃描呈陰性，并且與腺瘤的大小和腺瘤的位置有獨(dú)立相關(guān)性，而對(duì)增生的甲狀旁腺敏感性較差。

需要關(guān)注的是，國(guó)際EANM甲狀旁腺成像實(shí)踐指南指出，99mTc-MIBI只能用于病灶定位，而不用于良惡性的鑒別[12]。但最新的一項(xiàng)研究中指出，基于雙時(shí)像顯像的99mTc-MIBI在甲狀旁腺內(nèi)的滯留指數(shù)可作為術(shù)前鑒別PHPT患者良惡性的有效影像學(xué)參數(shù)，同時(shí)結(jié)合病灶大小及血清PTH，鑒別性能更好[13]。此外，甲狀旁腺顯像的敏感性還可能與臨床實(shí)驗(yàn)參數(shù)，顯像時(shí)的疾病發(fā)展階段和不同的患者群體有相關(guān)性。顯然，對(duì)于二維平面成像的99mTc-MIBI來(lái)說(shuō)，靈敏度范圍較廣，有一定的局限性，如果患者病灶體積較小、解剖位置較深時(shí)，其檢出率會(huì)進(jìn)一步降低，此時(shí)需結(jié)合SPECT/CT與頸部超聲聯(lián)合來(lái)進(jìn)一步定位。

1.2 99mTc-MIBI SPECT/CT顯像

SPECT/CT通過(guò)融合CT的解剖學(xué)信息和SPECT的功能信息，可以對(duì)病灶進(jìn)行精確的定位和輔助診斷，最近Treglia等學(xué)者[14]的Meta分析表明，99mTc-MIBI SPECT/CT是檢測(cè)HPT的一種非常準(zhǔn)確的方法，在基于每個(gè)患者和基于每個(gè)病變的分析中，總檢出率高達(dá)88%。同樣，Shafier等學(xué)者[15]研究了99mTc-MIBI SPECT/CT對(duì)48名PHPT患者的診斷能力，其對(duì)甲狀旁腺腺瘤的敏感性和特異性分別為78%和97%，結(jié)果表明SPECT/CT是定位甲狀旁腺腺瘤有用的工具。Zhen等學(xué)者[16]在利用99mTc-MIBI SPECT/CT對(duì)90例SHPT患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，SPECT/CT較99mTc-MIBI雙時(shí)像相比，具有更高的敏感性，且可以檢測(cè)到更多的甲狀旁腺并準(zhǔn)確的描繪其精確的位置。

相對(duì)于99mTc-MIBI雙時(shí)像成像這種二維平面技術(shù)，SPECT/CT融合圖像可以提供準(zhǔn)確的病灶部位，精確的區(qū)分臨近組織。因此，在受相同輻照劑量的同時(shí)，采集99mTc-MIBI SPECT/CT的早期和延遲影像，更有利于提高病灶檢測(cè)效率，是臨床上常用的一線檢查手段。

1.3 雙示蹤劑平面減影顯像

雙示蹤劑減影顯像一般分為99mTc-MIBI/99mTcO4-減影法和201TI/99mTcO4-減影法兩種，前一種減影法較為常見。通常，99mTc-MIBI在甲狀腺和甲狀旁腺之間具有差異性代謝速率，因此在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常被用作雙時(shí)像甲狀旁腺平面顯像的單一示蹤劑使用。然而，在有甲狀腺結(jié)節(jié)、炎性甲狀旁腺或在腫大的頸部淋巴結(jié)中，99mTc-MIBI會(huì)停留在甲狀腺中或迅速?gòu)募谞钆韵僦写x出去[17]。在這種情況下，使用雙示蹤劑減影顯像技術(shù)會(huì)更有效。臨床上甲狀旁腺減影顯像常用的示蹤劑有99mTcO4-，201TI，123I。Nichols等[18]在一項(xiàng)對(duì)651名接受術(shù)前雙示蹤劑99mTc-MIBI/99mTcO4-減影顯像的HPT患者(20%患有多腺體疾病，80%患有單腺體疾病)的研究中發(fā)現(xiàn)了這種方法的敏感性，多腺體疾病為61%，而單腺疾病為97%；Woods等[19]在224名PHPT患者中，利用雙示蹤劑減影顯像檢測(cè)和定位甲狀旁腺腺瘤，其特異性為89%，準(zhǔn)確率為94%。

雙示蹤平面顯像減影成像技術(shù)在檢測(cè)和定位HPT相較于單示蹤劑顯像具有較出色的性能。然而，與單一示蹤劑方法相比，這種技術(shù)增加了甲狀腺的額外輻射暴露，它需要更多的時(shí)間來(lái)進(jìn)行顯像，并且增加了一定的成本。值得注意的是，Giovanella等[20]在文章中指出，在進(jìn)行雙示蹤劑減影顯像時(shí)，應(yīng)首先確定兩種示蹤劑使用的先后順序，即如果先用99mTcO4-進(jìn)行甲狀腺顯像，則需要較低的活性，大約74-111 MBq，而如果在甲狀旁腺掃描之后進(jìn)行甲狀腺掃描，則需要150MBq。

2 正電子發(fā)射斷層顯像

2.1 18F-氟 代 膽 堿(18F-fluorocholine，18F-FCH)PET/CT顯像

2013年，Quak[21]等研究者在對(duì)一名前列腺癌患者進(jìn)行18F-FCHPET/CT顯像時(shí)，偶然檢測(cè)到18F-FCH熱點(diǎn)濃聚于甲狀腺右下極附近，結(jié)果是甲狀旁腺腺瘤，這是業(yè)內(nèi)首次利用18F-FCHPET/CT定位甲狀旁腺腺瘤的報(bào)告。此后，越來(lái)越多的報(bào)道論述了18F-FCHPET/CT在鑒別甲狀旁腺病變的敏感性。與99mTc-MIBI的動(dòng)力學(xué)特性不同，18F-FCH是一種磷脂代謝顯像劑，其依賴于細(xì)胞的類型及代謝活性情況[22]。因此，高增值率的腫瘤細(xì)胞將有較高的FCH攝取量，來(lái)配合細(xì)胞磷脂合成的需求[23]。大量PTH分泌致磷脂依賴性膽堿酶活性增強(qiáng)，從而引起甲狀旁腺腺瘤對(duì)FCH的攝取[24]。

18F-FCHPET/CT相較于99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，具有更高的靈敏度和空間分辨率，其不僅更容易早期發(fā)現(xiàn)較小的病灶，還可以精確定位并顯示病灶的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，清晰的表示病灶與背景比。Whitman等[25]對(duì)10項(xiàng)研究中的301名患者進(jìn)行了Meta分析，認(rèn)為在HPT患者中，18F-FCHPET/CT對(duì)甲狀旁腺腺瘤具有高度敏感性，并將敏感性從99mTc-MIBI成像的54%提高到18F-FCHPET/CT的96%。同樣，Lezaic等[26]研究表明，18F-FCHPET/CT是一種準(zhǔn)確、有效的成像方式，用于定位功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織，特別是在多處病變或增生的患者中，其對(duì)甲狀旁腺腺瘤的敏感性為92%，特異性為100%，而99mTc-MIBI的敏感性為64%，特異性為100%。此外，與99mTc-MIBI和其他影像學(xué)檢查相比，18F-FCH在定位異位HPT方面更勝一籌。在Triantafyllidou等[27]的研究中，兩名異位HPT患者在99mTc-MIBI平面成像無(wú)法提供確鑿的診斷結(jié)果，18F-FCHPET/CT提供了前縱隔異位甲狀旁腺腺瘤的準(zhǔn)確定位并已通過(guò)胸腔鏡方法成功切除。

此外，18F-FCHPET/CT的采集時(shí)間更短，輻射劑量更低，Rep等[28]人指出，最高的輻射暴露是雙示蹤劑減影顯像，為7.4mSv，其次是99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，為6.8mSv，而18F-FCHPET/CT成像的輻射暴露值最低，為2.8mSv。因此，眾多學(xué)者認(rèn)為18F-FCHPET/CT是一種有效替代一線的成像方法[29,30]。盡管18F-FCHPET/CT相較于其他影像診斷技術(shù)具有較高的敏感性，由于18F-FCH為廣譜顯像劑，對(duì)甲狀旁腺并沒有特異性，仍需考慮其相關(guān)的假陽(yáng)性及假陰性現(xiàn)象，Hocevar等[31]研究員發(fā)現(xiàn)，濾泡性甲狀腺增生、分化型甲狀腺癌、嗜酸性甲狀腺腺瘤以及炎性淋巴結(jié)均會(huì)攝取18F-FCH從而出現(xiàn)假陽(yáng)性。相反有報(bào)道指出，一些異位腺體和原位腺瘤會(huì)存在無(wú)功能的囊性結(jié)構(gòu)，會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果[32]。

2.2 11C-蛋氨酸(11C-methionine，11C-MET)PET/CT顯像

11C-MET是目前臨床上應(yīng)用最廣的氨基酸代謝類顯像劑，主要反映腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成代謝水平。近幾年，有關(guān)11C-METPET/CT進(jìn)行定位甲狀旁腺顯像的研究越來(lái)越多。

Caldarella等[33]的Meta分析表明，11C-METPET/CT 對(duì)甲狀旁腺腺瘤的敏感性高達(dá)81%，認(rèn)為當(dāng)常規(guī)成像技術(shù)在定位甲狀旁腺腺瘤時(shí)呈陰性或不確定時(shí)，這種成像方法可能有助于診斷原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者。而在Kluijfhout等[34]的Meta分析中，11C-METPET/CT在定位HPT患者腺瘤方面的敏感性為78%，與傳統(tǒng)的99mTc-MIBI SPECT/CT顯像方法相比，其敏感性顯著降低，但當(dāng)僅包括陰性或不確定成像的患者時(shí)，11C-METPET/CT的性能沒有顯著下降，敏感性依舊為78%。同樣，Weber等[35]研究者認(rèn)為，與腺瘤患者相比，11C-METPET/CT檢測(cè)增生腺體的能力較低，對(duì)HPT患者總體敏感性為83%，而增生腺體的敏感性僅為33%。這可能與增生的腺體通常比腺瘤更小，重量更輕相關(guān)[36]。

總之，在大量常規(guī)成像陰性或成像結(jié)果不一致的病例中，11C-METPET/CT同樣具有優(yōu)異的檢測(cè)性能，相對(duì)最有用。然而，11C-MET的主要缺點(diǎn)是11C的物理半衰期較短，需要現(xiàn)場(chǎng)回旋加速器、復(fù)雜的標(biāo)記過(guò)程來(lái)處理，因此，11C-METPET/CT常被視為頑固性HPT定位或初診定位無(wú)效時(shí)的二線“替代”成像方式。

3 骨密度檢查

目前，PTH對(duì)骨骼的影響是復(fù)雜的，機(jī)制還尚未完全清楚，因?yàn)镻TH對(duì)骨骼既有分解代謝作用，也有合成代謝作用。臨床上最常見的就是長(zhǎng)期透析患者所致的SHPT骨代謝異常癥狀[37]。有關(guān)報(bào)道指出，如果PTH水平長(zhǎng)期升高，分解代謝效應(yīng)占主導(dǎo)地位，尤其影響皮質(zhì)骨，盡管也可能對(duì)松質(zhì)骨產(chǎn)生輕微的合成代謝作用[38]。在HPT患者中，隨著PTH的持續(xù)性分泌，骨形成和骨吸收標(biāo)志物被不斷刺激，骨轉(zhuǎn)換率增加，骨密度經(jīng)常增加。然而，在相關(guān)報(bào)道中指出，骨密度可能在不同的骨骼區(qū)受到不同的影響[39]。與皮質(zhì)骨相比，松質(zhì)骨保存相對(duì)完好，甚至有所改善，而皮質(zhì)骨孔隙度增加，破骨細(xì)胞吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致皮質(zhì)骨變薄[40]。因此，在這類骨代謝異常疾病中，及時(shí)監(jiān)測(cè)骨密度是有必要的。當(dāng)前，核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常見的骨密度測(cè)量利用雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA)。

一項(xiàng)研究表明，在手術(shù)切除甲狀旁腺腺瘤后，骨轉(zhuǎn)換率降低，骨密度增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低[41]。換言之，甲狀旁腺腺瘤手術(shù)切除后，骨密度的連續(xù)監(jiān)測(cè)可以有效評(píng)估術(shù)后效果并及時(shí)預(yù)測(cè)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。在Guo等[39]的研究中，11名未經(jīng)治療并隨訪2年的HPT患者中，全身和雙側(cè)股骨頸的骨密度顯著降低，但腰椎的骨密度無(wú)變化。同樣，在Khosla等[42]的研究中，407名未經(jīng)治療并隨訪10年的HPT患者中，橈骨遠(yuǎn)端的骨密度相較于雙側(cè)股骨頸的骨密度降低的更早、最明顯。因此，對(duì)于HPT患者及時(shí)監(jiān)測(cè)橈骨遠(yuǎn)端和雙側(cè)股骨頸的骨密度是很必要的。

總之，雖然DEXA不能作為骨異常診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但與侵入性的骨活檢病理檢查相比，它能更好的反映骨量及骨量的變化程度。因此，在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域骨密度檢查同樣也可以作為診療HPT的監(jiān)測(cè)手段之一。

4 小結(jié)

本文只贅述了核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域診療HPT的相關(guān)影像學(xué)檢查，未對(duì)超聲等其他檢查方法進(jìn)行描述。對(duì)于99mTc-MIBI雙時(shí)像成像來(lái)說(shuō)，雖然靈敏度范圍較廣，但對(duì)于解剖位置較深、病灶體積較小時(shí)，檢出率會(huì)降低，需結(jié)合SPECT/CT與頸部超聲來(lái)聯(lián)合定位；雖然雙示蹤平面顯像相較于單示蹤劑顯像具有較出色的性能，但它需要更多的時(shí)間來(lái)進(jìn)行顯像，并需要更多的輻射暴露。因此，99mTc-MIBI SPECT/CT顯像仍被用作一線首選檢查；18F-FCHPET/CT與11C-MET PET/CT相較于99mTc-MIBI SPECT/CT顯像，盡管價(jià)格相對(duì)昂貴，但它具有更高的靈敏度和空間分辨率，可以精確定位更小的病灶，其中11C-METPET/CT常被視為頑固性HPT定位或初診定位無(wú)效時(shí)的二線“替代”成像方式；骨密度檢查可以很好的監(jiān)測(cè)骨量及骨量的變化程度，也可以作為診療HPT的手段之一。