NPPA基因多態(tài)性與相關(guān)易感疾病的研究進展

王 聰 李 娟

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154003

近40年來，諸多學(xué)者對利鈉肽系統(tǒng)及其相關(guān)基因進行了大量的研究；心房鈉尿肽前體A基因(Natriuretic peptide precursor A,NPPA)位于1號染色體p36.22區(qū)域，由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，在體內(nèi)首先合成含151個氨基酸的前ANP原(prepro-ANP),前ANP原在體內(nèi)加工過程中，還會產(chǎn)生一系列活性肽，如經(jīng)加工后形成由羥基末端99～126位氨基酸組成的肽鏈鈉尿肽前體(Atrial Natriuretic peptide precursor，ANP，又稱α-ANP)，ANP免疫活性物質(zhì)廣泛分布于人體內(nèi)的肺、腦、腎上腺等部位，其在心臟的含量最高；ANP是一種在心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟和肺中扮演著重要角色的激素。目前，大量研究表明，人體多種生理生化功能與ANP相關(guān)，如血壓、血管內(nèi)皮通透性、血管體積等，此外，NPPA基因多態(tài)性與人體疾病的相關(guān)性研究受到學(xué)者的廣泛關(guān)注，尤其是通過全基因組掃描的方法來測定相關(guān)基因單核苷酸多肽性與心血管相關(guān)疾病的關(guān)系日益增多[1]，如研究表明NPPA基因的遺傳多態(tài)與心力衰竭具有顯著關(guān)聯(lián)，同時與人體高血壓疾病的發(fā)生密不可分。因此，開展對NPPA基因多態(tài)性與相關(guān)易感疾病的研究進展的綜述具有重要意義。

1 NPPA基因多態(tài)性與高血壓疾病

大量研究表明，NPPA基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓相關(guān)性存在緊密聯(lián)系。目前NPPA基因多態(tài)性主要是基于兩個方面對高血壓疾病產(chǎn)生影響，一方面是由于NPPA基因編碼生成ANP，而由于NPPA基因的多態(tài)性導(dǎo)致了血液中ANP濃度異常。大量的研究表明，血液中ANP可參與血壓的調(diào)節(jié)，從而NPPA基因多態(tài)性間接導(dǎo)致了人體血壓性疾病；另一方面，大量研究證實，由于NPPA基因多態(tài)性，可直接與人體血壓存在關(guān)聯(lián)，進而在很大程度上導(dǎo)致了高血壓疾病的發(fā)生。

國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)NPPA基因多態(tài)性可導(dǎo)致血液中ANP濃度異常，而ANP可通過提高環(huán)3’,5’-單磷酸鳥苷 (cGMP)水平并誘導(dǎo)血管舒張、尿鈉排泄和利尿來降低血壓[2]，進而間接導(dǎo)致了NPPA基因多態(tài)性與人體高血壓疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)性。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NPPA SNP rs5063可能與血清中的ANP濃度相關(guān)，而血清中的ANP在高血壓發(fā)病中起重要作用[3]。有學(xué)者進一步研究發(fā)現(xiàn)，中國漢族人群的NPPA 基因 rs5063涉及影響了血清中ANP濃度，因此其基因型與高血壓疾病存在前瞻性存在相關(guān)[4]。相關(guān)學(xué)者通過對14 743名歐洲血統(tǒng)的個體的NPPA-NPPB位點的SNP基因型分析研究，發(fā)現(xiàn)NPPA/NPPB 基因rs5068、rs198358位點與血液ANP濃度存在一定關(guān)系，進而其基因型是人們患高血壓個體差異的主要因素之一。

國內(nèi)外學(xué)者對NPPA基因多態(tài)性直接導(dǎo)致人體血壓型疾病也進開展了廣泛的研究。有學(xué)者通過對NPPA基因啟動子甲基化的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，中國成人NPPA基因啟動子的DNA甲基化水平的降低，可能是人體高血壓疾病發(fā)生的原因之一[5]。令人意想不到的是，Artur Fedorowski等學(xué)者對38 970名歐洲人進行NPPA基于多態(tài)性與血壓相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，NPPA/NPPB基因多態(tài)性rs198358、rs17367504和rs5068可能會導(dǎo)致血壓降低，甚至?xí)M一步導(dǎo)致患低血壓疾病的風(fēng)險。此外，高血壓病的產(chǎn)生原因之一是胰島素作用異常所導(dǎo)致，經(jīng)證實發(fā)現(xiàn)，NPPA基因T2238C攜帶者與胰島素抵抗有一定相關(guān)性，進而推測NPPA T2238C 有可能是導(dǎo)致高血壓病發(fā)生的原因之一。然而，Rahmutula 等學(xué)者通過對高血壓患者與對照組對比研究實驗發(fā)現(xiàn)，NPPA 基因T2238C 多態(tài)性不會導(dǎo)致原發(fā)性血壓性疾病的發(fā)生，明確地說，兩者之間無任何的相關(guān)性聯(lián)系，這與上述學(xué)者給出的相關(guān)結(jié)果存在差異性，因此，具體是否有相關(guān)性需進一步的研究證實。

2 NPPA基因多態(tài)性與房顫

心房顫動(Atrial fibrillation，AF，簡稱房顫)是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)或異位起搏導(dǎo)致的房律紊亂，是導(dǎo)致卒中的主要原因之一，同時房顫也增加了心衰等心血管疾病和猝死的發(fā)病風(fēng)險[6]。諸多學(xué)者對NPPA基因多態(tài)性與房顫疾病的相關(guān)性進行了廣泛研究。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)NPPA基因rs5063其遺傳座位的小等位提高了人群發(fā)生房顫疾病的風(fēng)險；國內(nèi)學(xué)者通過對中國人員384名散發(fā)性患者和844名對照組進行病例對照關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)NPPA基因是孤立性房顫的易感基因，NPPA基因的突變可能增加了中國人群發(fā)生孤立性房顫疾病的風(fēng)險。另有學(xué)者在房顫患者家族中發(fā)現(xiàn)了NPPA基因移碼突變的現(xiàn)象，此突變直接導(dǎo)致了NPPA基因終止密碼子的廢除，終止密碼子廢除后的NPPA基因經(jīng)編碼后產(chǎn)生ANP的C端額外增加了12個氨基酸，有意思的是，其ANP突變體表現(xiàn)出了更高的生物活性，抗蛋白水解能力顯著提高，通過與對照組進行比較，突變后患者的血漿ANP濃度顯著升高，目前尚未清晰該NPPA基因移碼突變編碼生成的ANP是如何導(dǎo)致房顫疾病的發(fā)生。此外，學(xué)者大量實驗表明，NPPA編碼ANP的p.Ile138Thr的突變，都很有可能是引發(fā)房顫疾病的重要原因之一[7]。NPPA基因編碼突變型心房鈉尿肽(Mut-ANP)的一個移碼突變(Fs)突變與家族性房顫有關(guān)，通過研究發(fā)現(xiàn)，過度表達房顫連鎖NPPA突變的小鼠更容易發(fā)生房顫，這種風(fēng)險部分是通過心臟Na+、Ca2+和K+通道的重塑來介導(dǎo)的，從而為再入性房顫創(chuàng)造了一種電生理底物[8]。有學(xué)者研究表明，NPPA基因雜合子p.(Ser64Arg)突變與心房纖顫有共同的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)[9]。

3 NPPA基因多態(tài)性與其他疾病

NPPA基因多態(tài)性與人體多種疾病的產(chǎn)生具有一定相關(guān)性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，由于NPPA基因TC2238位置T和C替換位置與動脈疾病具有一定相關(guān)性。大量研究表明，與攜帶NPPA基因T2238 基因型的病例相比，攜帶 NPPA基因CC2238 基因型的病例的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著提高，并提出了ANP與中風(fēng)疾病的發(fā)生有直接聯(lián)系，ANP和NPRA異常的相互作用可能促使了卒中發(fā)生，而強等位基因ANP/CC2238基因型與 NPRA 等位基因變異之間的相互作用可提高中風(fēng)風(fēng)險高達5.5倍；此外，研究發(fā)現(xiàn)NPPA基因多態(tài)性與人體中心性肥胖有一定相關(guān)性，有學(xué)者招募了1 507名中國漢族人群參與者開展相關(guān)研究，實驗證明NPPA SNP rs5063和rs198358與中國漢族人群體重指數(shù)(BMI)存在相關(guān)性，其相關(guān)系數(shù)值與相關(guān)人群是否吸煙有關(guān)，具體來說，吸煙可能會改變 NPPA SNP rs5063 和 rs198358 對中心性肥胖的影響[10]。有學(xué)者指出，rs5063、 rs5065多態(tài)性在急性左心衰患者中具有特異性，研究表明，急性左心衰NPPA基因(rs5063、rs5065)的AA、GG基因型患者比率有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。急性左心衰患者的AA基因型的患者比率明顯高于對照組，GG基因型患者比率明顯低于對照組。因此，通過檢查，NPPA基因多態(tài)性在某種程度上決定心功能，成為急性左心衰的獨立危險因素之一[11]。

4 結(jié)語

綜上所述，NPPA基因多態(tài)性與人體多種疾病具有一定的相關(guān)性，如高血壓、房顫、中風(fēng)等疾??；目前，高血壓、房顫等相關(guān)疾病已嚴重危害人類健康，但對NPPA基因多態(tài)性致病機制及治療措施尚未十分清晰，持續(xù)開展NPPA基因多態(tài)性的相關(guān)研究任重而道遠?？傊?，本文通過對NPPA基因多態(tài)性與相關(guān)易感疾病研究進展簡要綜述，對后續(xù)的相關(guān)研究方向及對相關(guān)疾病的預(yù)測及治療具有一定意義。