清熱燥濕類經(jīng)典方劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進展*

周一多 易浩然 賈明艷 張全輝 晏燕#

（1 江西中醫(yī)藥大學2020級碩士研究生 南昌330004；2 江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南昌 330006）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，以腹痛腹瀉、便下黏液和膿血，并伴有里急后重感為主要臨床癥狀，還有30%的患者伴有關(guān)節(jié)、肝膽、眼部等腸外表現(xiàn)[1]，病變范圍主要累及結(jié)腸、直腸。在臨床上任何程度的輕中度UC，氨基水楊酸制劑都是首選的治療方案[2]，也可以用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑類藥物；對于內(nèi)科治療無效或已嚴重影響生活質(zhì)量的重度UC 患者也可采用手術(shù)治療[3]。但是以上治療方法均具有一定的局限性，如存在頭暈惡心等不良反應(yīng)，治療費用較高、患者依從性較差等。而中醫(yī)藥治療則患者配合度較高、不良反應(yīng)較小，因此國內(nèi)外學者也在我國傳統(tǒng)醫(yī)學中積極尋找更有效的治療方法?，F(xiàn)將清熱燥濕類經(jīng)典方劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究概況總結(jié)如下：

1 清熱燥濕與UC 病因病機的關(guān)系

中醫(yī)學中并無潰瘍性結(jié)腸炎這一病名，根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，可將UC 歸屬于“休息痢、腸澼、久痢”等病的范疇。本病的病理性質(zhì)為本虛標實，分為活動期與緩解期，活動期病位在大腸，以濕熱實證為多；緩解期病位在脾胃，以脾虛濕戀虛證為主。根據(jù)《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[4]，UC 活動期的病因病機主要與濕熱有關(guān)。

眾多古代醫(yī)家很早就認識到這一疾病的病因病機與濕熱關(guān)系密切。張仲景在《傷寒論》中提出：“下利脈數(shù)而渴者，今自愈，設(shè)不差，必清（廁）膿血，以有熱故也。”朱丹溪在《丹溪心法》中也有“赤痢乃自小腸來，白痢乃自大腸來，皆濕熱為本”的說法[5]?！夺t(yī)宗己任篇·痢疾》指出，“以種種痢疾，總由濕熱入胃（腸），此一句便可悟病形矣”[6]。《類證治裁·痢疾》言：“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結(jié)，夾糟粕積滯，并入大小腸，傾刮脂液，化膿血下注”[7]。劉河間《素問玄機原病式》：“利為濕熱甚于腸胃，怫郁而成，其病皆熱證也。俗以白痢為寒誤也?！盪C 發(fā)病主要是由先天或后天各種因素致使脾腎不足，再遇外感六淫邪氣、飲食不節(jié)（潔）、情志過極等誘發(fā)因素導致脾胃受損，濕熱蘊于大腸，氣血不調(diào)，氣滯血瘀，血肉搏結(jié)，肉腐成膿，大腸傳導失司而致泄瀉；腸絡(luò)阻滯，不通則致腹痛；脂絡(luò)損傷，則便下黏液膿血[8]。

劉河間開創(chuàng)治療濕熱痢大法，認為“故治痢者，必用寒以勝熱，燥以勝濕，少加辛熱佐之，以為發(fā)散開通之用，如此無不愈者?！币虼饲鍩嵩餄癯蔀榇竽c濕熱型UC 主要治療方法。白頭翁湯、黃芩湯、葛根芩連湯、芍藥湯等經(jīng)典名方都具有清熱燥濕、行氣活血之功，是清熱燥濕法治療活動期UC 的代表方劑。近年來，關(guān)于此類復方治療UC 作用機制的研究也取得了一定的進展，眾多實驗發(fā)現(xiàn)中藥復方可以調(diào)節(jié)多條信號通路達到治療UC 的目的。

2 清熱燥濕類復方治療UC 的機制研究

2.1 芍藥湯 吳東升等[9]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥湯可以激活大鼠的 Treg 細胞，抑制Th17 細胞，調(diào)節(jié)Treg/Th17 平衡從而抑制炎癥免疫反應(yīng)。曹思齊等[10]通過實驗認為芍藥湯的干預(yù)機制可能與CD14 干預(yù)TLR4 下游FADD 及Caspase-8 等基因介導的細胞凋亡及炎性反應(yīng)有關(guān)。徐敏等[11]提出芍藥湯可調(diào)控TLR4、NF-κB p65 和 IL-6 mRNA 及蛋白的表達，調(diào)節(jié) TLR4/NF-κB 信號通路，抑制 UC 病情發(fā)展。

2.2 白頭翁湯 鐘宇等[12]提出白頭翁湯具有良好的抗炎、抗氧化、修復腸道黏膜的作用，可能通過抑制 TLR4/NF-κB 信號通路，下調(diào) P 選擇素、MPO、MIF、TxB2 的水平來減輕炎癥反應(yīng)。張培培等[13]研究發(fā)現(xiàn)加味白頭翁湯可以抑制p38 MAPK/MLCK通路的激活，修復腸黏膜屏障，降低腸黏膜通透性。魏永輝等[14]認為白頭翁湯可以調(diào)節(jié)IL-23/IL-17 軸平衡，改善機體免疫功能。

2.3 葛根芩連湯 李彤等[15]經(jīng)過藥理學研究發(fā)現(xiàn)，葛根素、黃芩苷、漢黃芩苷、漢黃芩素、白楊素、千層紙素A、小檗堿、小檗紅堿、巴馬汀為葛根芩連湯治療UC 的血清藥效物質(zhì)。李亞蘭等[16]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯能夠通過抑制MMP-9 和炎性細胞因子TNF-α、IL-1β 的表達，阻斷 p38 MAPK 信號通路的激活，增加TJ 蛋白表達，從而修復腸道黏膜屏障功能。

2.4 黃芩湯 吳娜等[17]認為細胞焦亡、鐵死亡與UC 的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，通過蛋白檢測發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃芩湯治療后，小鼠結(jié)腸中NLRP3、caspase-1 蛋白和ASC 蛋白表達明顯減低，即黃芩湯作用細胞焦亡的機制為調(diào)控NLRP3/caspase-1 通路。小鼠體內(nèi)鐵離 子 含 量 顯 著 降 低 ，GSH-Px4、FTH1、ACSL4 和ROS 等與鐵死亡相關(guān)的指標發(fā)生改變，表明黃芩湯可以抑制鐵死亡的發(fā)生和氧化應(yīng)激反應(yīng)，達到治療UC 的目的[18]。

3 清熱燥濕類復方治療UC 的臨床運用

3.1 內(nèi)服 湯劑是中藥最傳統(tǒng)最古老的劑型之一，具有見效快、易吸收、作用強的優(yōu)點[19]。張廣茹[20]采用芍藥湯加味治療UC，在為期2個月的療程后，臨床有效率、中醫(yī)證候積分、血清炎癥分子以及腸鏡下黏膜評分方面得到的結(jié)果都優(yōu)于美沙拉嗪。汪萍麗[21]將96例腸腑濕熱型患者分為實驗組即芍藥湯合葛根芩連湯組，對照組為常規(guī)美沙拉嗪組，經(jīng)過4 周治療后，實驗組總有效率為93.75%，且血清IL-6、IL-8、TNF-α 水平以及中醫(yī)癥候積分均低于對照組。

3.2 與西藥相結(jié)合 中藥在治療UC 上取得了較好的療效，而西藥也有不可忽視的優(yōu)點，因此中西醫(yī)結(jié)合治療UC 也是一種常見的臨床組合方式。臨床常見的聯(lián)合使用的西藥有美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等。樓偉等[22]發(fā)現(xiàn)芍藥湯與美沙拉嗪聯(lián)用的總有效率達86.67%，明顯高于美沙拉嗪單用的68.89%，且可以調(diào)節(jié) YKL-40、NF-κB 的表達水平。胡婕等[23]以美沙拉嗪作為對照組，以在美沙拉嗪基礎(chǔ)上加用黃芩湯治療為研究組，結(jié)果研究組總有效率為91.38%，高于對照組的77.59%，且研究組的中醫(yī)證候積分、Mayo 積分以及腸黏膜組織致炎因子TNF-α、IL-5、IL-6 水平均優(yōu)于對照組，IL-10 水平高于對照組。

3.3 與灌腸相結(jié)合 灌腸可以使藥物直接作用于病變部位，使病變部位的血藥濃度提高[24]，具有起效迅速、作用時間長的優(yōu)點。趙建政[25]將患者分為四組，分別是芍藥湯聯(lián)合結(jié)腸寧保留灌腸治療、美沙拉嗪塞肛治療、結(jié)腸寧保留灌腸治療、芍藥湯保留灌腸治療組，兩個療程后根據(jù)患者黏膜病變、中醫(yī)證候積分、Mayo評分、中醫(yī)證候療效的比較，得出結(jié)論芍藥湯聯(lián)合結(jié)腸寧灌腸可以更好地改善患者的臨床癥狀，改善患者腸道黏膜。張懌[19]發(fā)現(xiàn)加味黃芩湯經(jīng)內(nèi)鏡植管灌腸總有效率為96.67%，高于傳統(tǒng)灌腸總有效率86.67%，表明除傳統(tǒng)灌腸外還可以采用內(nèi)鏡植管灌腸，可以更好提升治療效果。

3.4 與針刺、艾灸等中醫(yī)特色治療方法相結(jié)合 針灸具有不良反應(yīng)小、患者接受度高、操作便利等優(yōu)勢，因而針灸常被用于UC 的治療。何潤安等[26]將芍藥湯聯(lián)合穴位針刺治療患者作為研究組，對照組為采用穴位針刺治療患者，結(jié)果研究組總有效率為91.67%，高于對照組的75.59%，表明芍藥湯聯(lián)合穴位針刺能有效降低UC 患者臨床癥狀積分，腸鏡、結(jié)腸病理改變評分。

4 小結(jié)

根據(jù)目前已有的臨床研究發(fā)現(xiàn)，用于治療UC的清熱燥濕類經(jīng)典方劑眾多，其中廣泛使用的有芍藥湯、白頭翁湯、葛根芩連湯、黃芩湯等，它們都具有清熱燥濕、行氣活血之功，歸屬于清熱燥濕類中藥復方，是治療大腸濕熱型UC 的代表方劑。芍藥湯由白芍、肉桂、黃連、當歸、黃芩、木香、大黃、甘草、檳榔組成，出自劉完素的《素問病機氣宜保命集》，是治療濕熱痢疾的常用方劑，具有調(diào)和氣血、清熱解毒之功[27]。白頭翁湯來自張仲景《傷寒論》，方藥組成為白頭翁、黃連、黃柏及秦皮，方中白頭翁涼血止痢，黃連、黃柏、秦皮三藥清熱燥濕，是治療熱毒血痢的代表方[28]。黃芩湯出自張仲景《傷寒論》，由甘草、黃芩、大棗、白芍組成，有清熱止痢、平肝斂陰、和中降逆的功效，是治療里熱下痢之祖方[17]?！秱摗ぬ柌∶}證并治》：“太陽病……利遂不止。脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之”，指太陽病誤下后表邪未解，下陷陽明，致使?jié)駸巅諟竽c，里熱蒸肺迫腸出現(xiàn)下利不止，可予葛根芩連湯治療[29]。

白頭翁湯、黃芩湯、葛根芩連湯、芍藥湯是清熱燥濕類經(jīng)典方劑治療UC 的代表方劑，它們對UC的作用機制也被逐漸揭曉，可以通過多條信號通路的調(diào)節(jié)達到提高免疫細胞的水平、抑制炎癥因子，達到抑制炎癥反應(yīng)、促進腸黏膜修復的目的。而在臨床運用上，除最廣泛應(yīng)用的內(nèi)服外，還常與灌腸、針灸等中醫(yī)特色療法相結(jié)合，或是與西藥聯(lián)合使用，都能明顯提高總有效率，改善臨床癥狀，在臨床上取得了良好的治療效果。