甲狀腺髓樣癌超聲特征分析及其臨床的研究進(jìn)展*

王 丹 綜述，汪翰祥，吳燕萍，郗英彤，程曉梅，沈 睿 審校

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院超聲科，上海 200071)

甲狀腺髓樣癌(MTC)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于甲狀腺c細(xì)胞或?yàn)V泡旁細(xì)胞，于1959年有HAZARD等[1]發(fā)現(xiàn)其病理特征并命名為MTC。其惡性程度介于分化型甲狀腺腫瘤和未分化甲狀腺腫瘤之間，表現(xiàn)為中度惡性特征的一種腫瘤。女性MTC患者相較于男性多見，好發(fā)于中青年， 發(fā)病率為2～20/10萬。盡管MTC相對(duì)甲狀腺乳頭狀癌(PTC)更為少見，約占甲狀腺癌總數(shù)的1.0%～10.0%[2-4]，但患者平均生存時(shí)間只有8.6年，且病死率達(dá)到了甲狀腺癌死亡患者中的8.6%～13.4%[4-5]。 根據(jù)臨床分型又可將MTC分為散發(fā)型MTC和遺傳型MTC,其中遺傳型MTC主要分為兩種亞型，即多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A型和多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2B型。散發(fā)型MTC約占75%，男女比例為1∶1.3，高發(fā)年齡為50歲[1]。而在幾乎所有的遺傳型MTC及50%的散發(fā)性MTC患者中均存在RET原癌基因胚系突變[6]。

MTC的惡性程度較高，患者通常表現(xiàn)為偶發(fā)的甲狀腺結(jié)節(jié)，可伴輕壓痛，至少一半會(huì)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴淋巴結(jié)腫大伴壓痛，部分患者會(huì)出現(xiàn)頑固性腹瀉或面色潮紅，這是由于腫瘤細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)所致。遺傳型MTC患者可合并嗜鉻細(xì)胞瘤或甲狀旁腺功能亢進(jìn)[7]或伴皮膚苔蘚淀粉樣變[8]或先天性巨結(jié)腸病[9]。甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷目前主要依賴高頻超聲檢查，但由于MTC超聲檢查的表現(xiàn)與PTC或是難以鑒別，且單純細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)MTC的診斷準(zhǔn)確性較低，因此，常引起一定程度上的誤、漏診。現(xiàn)將MTC的超聲表現(xiàn)及其他診斷方法對(duì)MTC的診斷綜述如下。

1 灰階及彩色多普勒超聲檢查

由于MTC起源于甲狀腺C細(xì)胞，故多數(shù)MTC位于甲狀腺中上1/3處，目前，對(duì)MTC的超聲檢查特征研究的樣本量較小。SALLER等[10]對(duì)19例MTC患者的超聲檢查特征進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，將低回聲、鈣化、結(jié)節(jié)周邊無聲暈3項(xiàng)特征聯(lián)合后診斷MTC的靈敏度為89%，將MTC與良性結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別的特異度大于90%。2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)推出指南后，VALDERRABANO等通過對(duì)30例MTC的分析總結(jié)發(fā)現(xiàn)，約93%的MTC表現(xiàn)為實(shí)性，而余下的7%為以實(shí)性為主伴少量囊性病變。83%表現(xiàn)為低回聲，70%呈不規(guī)則邊緣。33%結(jié)節(jié)在橫切面上縱橫比大于1；20%的MTC存在微鈣化，23%存在粗大鈣化；7%的超聲檢查表現(xiàn)為腺外浸潤(rùn)。另有30%(9例)的患者可見頸部可疑淋巴結(jié)，其中8例患者與手術(shù)病理檢查結(jié)果一致。在30例MTC患者中1例患者M(jìn)TC表現(xiàn)為無可疑惡性特征，余下分別存在1(3%，1例)、2(23%，7例)、3(20%，6例)、4(20%，12例)或5(10%，3例)項(xiàng)超聲可疑惡性特征，97%的MTC(29/30)屬中度或高度懷疑模式，并推薦對(duì)其進(jìn)行穿刺檢查[11]。而一項(xiàng)對(duì)225例患者中249例MTC結(jié)節(jié)的meta分析發(fā)現(xiàn)，64%的患者為女性，中位年齡為50歲，中位大小為2 cm。93%的MTC表現(xiàn)為實(shí)性，96%的MTC表現(xiàn)為低回聲，39%的MTC表現(xiàn)為邊界不規(guī)則，11%的MTC在橫切面上的縱橫比大于1，32%的MTC有微鈣化，26%存在粗大鈣化。相比于PTC，MTC的超聲檢查特征中不規(guī)則邊緣、微鈣化、橫切面縱橫比大于1比PTC少，但低回聲和粗大鈣化比PTC更多見，值得注意的是，MTC的鈣化在病理上不同于PTC的砂粒體，其鈣化多為特異性淀粉樣蛋白所形成，但二者在超聲檢查上難以鑒別[12]。

在多普勒超聲檢查中MTC常表現(xiàn)為混合型高血供，以豐富內(nèi)部血流伴不連續(xù)的周邊血流信號(hào)為主要表現(xiàn)[13]。但小于1 cm的微小MTC結(jié)節(jié)的血流信號(hào)多不豐富，難以與甲狀腺微小乳頭狀癌相鑒別。而MTC的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)超聲表現(xiàn)與甲狀腺乳頭狀癌的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)超聲表現(xiàn)類似，均表現(xiàn)為淋巴門消失、回聲增高、微鈣化、內(nèi)部血流豐富等[14]。

目前，超聲危險(xiǎn)分層指南主要是針對(duì)甲狀腺乳頭狀癌，近期的一項(xiàng)研究回顧性分析了采用5種主要的超聲危險(xiǎn)分層系統(tǒng)(包括歐洲甲狀腺影像與報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)[15]、2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南[16]、美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)/美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)院和美第奇內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南[17]、韓國(guó)甲狀腺放射協(xié)會(huì)指南[18])評(píng)估MTC，結(jié)果顯示，僅45.45%～47.40%的MTC被評(píng)估為高度可疑惡性風(fēng)險(xiǎn)結(jié)節(jié)，按照指南最終僅48.7%～63.8%的MTC會(huì)被推薦進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查[19]。

2 超聲新技術(shù)

對(duì)MTC的彈性成像的研究相對(duì)于乳頭狀癌少見，有學(xué)者使用應(yīng)變式彈性成像對(duì)MTC進(jìn)行分析認(rèn)為，大部分MTC結(jié)節(jié)彈性成像表現(xiàn)為良性的特征，而一些彈性成像提示較硬的結(jié)節(jié)則在普通超聲檢查下表現(xiàn)出了明顯的惡性特征，因此，認(rèn)為應(yīng)變式彈性成像在MTC的診斷中起到了一個(gè)邊緣性的角色，對(duì)MTC的診斷還是主要依靠于血清降鈣素(Ctn)的監(jiān)測(cè)[20]。此外，國(guó)內(nèi)外還有學(xué)者應(yīng)用剪切波式彈性成像對(duì)MTC進(jìn)行了分析，有研究對(duì)MTC結(jié)節(jié)及其周圍正常組織的硬度進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，MTC仍然是高于周圍組織硬度的[21]?？偟膩碚f，彈性成像對(duì)MTC的研究較少見，同時(shí)，也存在研究樣本不足的情況。彈性成像對(duì)MTC的診斷是否存在有效性尚需要進(jìn)一步研究[22]。而超聲造影對(duì)MTC的研究則更少見，多見于個(gè)案報(bào)道中[23]，其超聲造影表現(xiàn)與PTC類似。

3 超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢

細(xì)針穿刺活檢是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)病理性質(zhì)的一種重要手段，在超聲評(píng)估結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)分層后根據(jù)不同指南推薦的穿刺大小閾值進(jìn)而對(duì)可疑超聲檢查特征的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。由于MTC的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)多變，單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)MTC的診斷效能較低，細(xì)針穿刺活檢對(duì)MTC的檢出率為56.4%[24]。而細(xì)針穿刺洗脫液降鈣素檢測(cè)則有效提高了細(xì)胞學(xué)對(duì)MTC的診斷效能。

4 其他影像學(xué)檢查

CT或磁共振成像等影像學(xué)手段更多被用于MTC轉(zhuǎn)移灶的檢出[25]。而根據(jù)歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)甲狀腺委員會(huì)指南推薦，氟-18氟脫氧葡萄糖、氟-18二羥基苯丙氨酸、生長(zhǎng)抑素類似物標(biāo)記鎵-68跟蹤不同的代謝途徑或受體表達(dá)/功能可用于檢測(cè)MTC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移[26]。

5 腫瘤標(biāo)志物

由于C細(xì)胞可分泌多種激素和生物胺，包括促腎上腺皮質(zhì)激素、β-黑色素細(xì)胞刺激素、Ctn、癌胚抗原(CEA)、染色粒蛋白、組胺酶、神經(jīng)緊張素、生長(zhǎng)抑素等。但其中只有Ctn、CEA是與MTC相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，且其血清水平與c細(xì)胞的多少具有相關(guān)性。

降鈣素是一種由32個(gè)氨基酸組成的肽類激素，由原降鈣素前肽的裂解和翻譯后加工而成。過去10年中隨著免疫化學(xué)發(fā)光測(cè)定法的發(fā)展，Ctn水平檢測(cè)的靈敏度和特異度均有較高的提升。盡管慢性腎衰竭、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、自身免疫性甲狀腺炎、大細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌，以及各種肺內(nèi)、腸內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者Ctn水平均會(huì)升高，但這些原因引起的Ctn水平分泌沒有MTC分泌得多，且對(duì)于鈣或五肽的刺激反應(yīng)不明顯[27]。但Ctn水平的測(cè)定也會(huì)存在假陽性和假陰性的表現(xiàn)，如嗜異性抗體會(huì)引起Ctn水平呈錯(cuò)誤性升高。而MTC的廣泛轉(zhuǎn)移則會(huì)引起所謂的“鉤效應(yīng)”，即分泌的Ctn過多，抗體的結(jié)合能力飽和，導(dǎo)致Ctn值反而呈假陰性表現(xiàn)，而免疫化學(xué)發(fā)光測(cè)定法技術(shù)的發(fā)展使假陰性的可能性大大降低[28-29]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，56%～88%的健康者Ctn低于10 pg/mL,但有3%～10%的健康者Ctn水平高于10 pg/mL。且由于男性C細(xì)胞多于女性，因此，有學(xué)者認(rèn)為，男性Ctn參考值為11.7 ng/L，女性為5.2 ng/L[30]。盡管有研究表明，注射鈣或五肽在不影響血鈣水平的情況下可增加Ctn的靈敏度，但存在一些不良反應(yīng)。而基本上所有的MTC及C細(xì)胞增生均會(huì)表達(dá)CEA、Ctn。CEA的測(cè)量在早期診斷MTC中無明顯作用，但對(duì)疾病進(jìn)展及術(shù)后監(jiān)測(cè)有幫助。CEA、Ctn同時(shí)增高提示疾病進(jìn)展，但也存在Ctn水平不變或降低而CEA水平明顯升高的情況，這種情況提示低分化MTC，其侵襲性也明顯增高[31-32]。

綜上所述，超聲檢查在甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷中具有重要作用，但對(duì)MTC一類少見的惡性甲狀腺腫瘤做到早期診斷仍存在一定的難度，對(duì)較大血供豐富的結(jié)節(jié)應(yīng)警惕MTC的發(fā)生，而結(jié)合降鈣素及細(xì)針穿刺洗脫液降鈣素檢測(cè)將有助于早期發(fā)現(xiàn)MTC。