玄參治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥機(jī)制研究*

張儀斐 綜述，葉 濤,2，朱繼章，楊 雪，吳虹燕，林 麗，張 寧,2△ 審校

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001)

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是由多種致病因素產(chǎn)生的疾病，將大部分甲亢患者歸為格雷夫斯病(GD)，而GD是由人體免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致的疾病，主要表現(xiàn)為突眼、甲狀腺腫大(甲腫)、肢端粗厚等。西醫(yī)針對(duì)甲亢有3種治療方法，即抗甲狀腺藥物(ATD)、131I和手術(shù)治療，3種治療手段均為減少甲狀腺激素的分泌，但手術(shù)和131I治療是通過破壞甲狀腺組織達(dá)到減少激素分泌，而ATD則是抑制甲狀腺激素合成達(dá)到治療甲亢的目的[1]。

中醫(yī)對(duì)甲亢的記載全無，甲狀腺也不歸屬于臟腑學(xué)說中的五臟六腑、奇恒之腑，而是將甲亢歸屬為“癭瘤”“瘰疬”，其主要病機(jī)為情志內(nèi)傷、飲食、環(huán)境因素等[2]。李興梅等[3]認(rèn)為，治療甲亢的關(guān)鍵在于調(diào)肝解郁，滋陰降火，軟堅(jiān)化結(jié)，而玄參則具有滋陰降火、軟堅(jiān)散結(jié)等功效?，F(xiàn)將玄參對(duì)甲亢疾病治療機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 玄參治療甲亢的機(jī)制

從中醫(yī)學(xué)角度來看，甲亢可分為陰虛火旺型及非陰虛火旺型，陰虛火旺型甲亢的主要病機(jī)特點(diǎn)是火旺而陰虛[4]。甲亢為內(nèi)在虛火而生，并非外來實(shí)火。虛火內(nèi)生而至陽亢，屬虛熱證，一般不用苦寒清熱法,多用滋陰壯水法，抑制陽亢。正如朱震亨言：“陽常有余，陰常不足?！?其治則治法主要體現(xiàn)于以下3個(gè)方面：(1)玄參具有滋陰降火和軟堅(jiān)散結(jié)之功；(2)玄參入肝經(jīng)可從肝論治甲亢；(3)玄參為含碘量較低的中藥。

1.1滋陰降火、軟堅(jiān)散結(jié) 玄參味甘、苦、咸，性微寒，是滋陰降火的要藥，而滋陰降火法在治療甲亢中具有顯著療效[5]。《藥性論》提及“其能散瘤癭疬”。張?jiān)兀骸靶?，乃樞機(jī)之劑，管領(lǐng)諸氣上下……?！薄痘钊藭罚骸靶⑸闇?，治汗下吐后毒不散……治空中氮籃之氣，無根之火，以玄參為圣藥。”玄參既能瀉火解毒，又可軟堅(jiān)散結(jié)?！侗静菥V目》：“其消瘰疬亦是散火，劉守真言結(jié)核是火病。”玄參很少在臨床上單獨(dú)使用，多作為軟堅(jiān)散結(jié)藥物進(jìn)入中藥復(fù)方當(dāng)中，如王小艷[6]自擬消癭湯由生地、玄參和麥冬等組成，方中玄參養(yǎng)陰清熱與他藥共奏滋陰養(yǎng)精、寧心柔肝之功。天王補(bǔ)心丹由人參、玄參和茯苓等12味藥組成，方中玄參助生地壯水以制火，與他藥成滋陰養(yǎng)血補(bǔ)心神之功，現(xiàn)臨床也用于神經(jīng)衰弱、甲亢引起的眩暈不寐等癥。復(fù)方甲亢片由夏枯草、五味子和玄參等組成，方中玄參滋陰降火，佐以生地黃、白芍等藥共奏滋補(bǔ)肝腎、滋陰養(yǎng)液之功，與夏枯草、生牡蠣合用具有軟堅(jiān)散結(jié)、消癭化瘀之效，諸藥合用，使全方發(fā)揮滋陰柔肝、補(bǔ)氣行氣、軟堅(jiān)散結(jié)、消癭化痰的作用，同時(shí)，肝陰得以滋養(yǎng)則肝體柔和，脾氣健運(yùn)則氣機(jī)宣暢，肝木條達(dá)，肝膽同主疏泄，則疏肝利膽[7]。芪玄抑甲寧由黃芪、夏枯草和玄參等組成，方中玄參具有益氣養(yǎng)陰作用[8]。上述方中玄參均發(fā)揮其滋陰降火，軟堅(jiān)散結(jié)的功效。

1.2從肝論治甲亢 玄參入肝經(jīng)，在所收集從肝論治的文獻(xiàn)中玄參的頻次為23次，占前5位，頻率為4.23%[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，甲亢源于肝火，沈金鰲在《雜病源流犀燭》記載“癭之為病，其癥皆隸五臟，其源皆由肝火。而肝經(jīng)循行經(jīng)過甲狀腺的解剖部位，肝經(jīng)起于足大趾，上腘內(nèi)廉，環(huán)陰器，抵小腹，屬肝絡(luò)膽，上循喉嚨，連目系，會(huì)于巓頂。”可見中醫(yī)肝臟與甲狀腺的生理功能具有相似之處。中醫(yī)認(rèn)為，肝主疏泄，在竅為目，肝為剛臟，具有調(diào)暢情志的生理功能。上述理論中肝經(jīng)循行部位是位于甲狀腺的解剖部位，甲亢眼突癥狀與肝在竅為目、甲亢導(dǎo)致的情志失調(diào)與肝主疏泄等說明肝與甲狀腺密切相關(guān)。目前，甲亢較重的患者在常會(huì)出現(xiàn)肝功能異常、肝腫大等，但由于甲亢的癥狀很重常忽視了甲狀腺與肝的生理關(guān)系，甲亢治愈時(shí)其伴隨的肝臟病變也隨之消失，說明甲狀腺與肝有相關(guān)性，甲狀腺激素能影響肝臟的代謝。由此可見玄參可作為從肝論治的主藥。

1.3玄參為含碘量較低的中藥 目前，各位醫(yī)家對(duì)甲亢的臨床用藥有3種看法：(1)使用含碘豐富的中藥(海帶、海藻等)；(2)含碘少的中藥(夏枯草、玄參等)；(3)不含碘中藥治療甲亢。含碘中藥治療甲亢并非禁忌，在西藥中有用碘劑短期突擊治療甲亢危象或作為甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備的，也有使用含碘藥物治療甲亢的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，所以，甲亢治療并不禁用含碘藥物。有研究表明，海洋植物類的含碘量較多，如海帶(含碘4 271.0 ppm)、昆布(含碘142.0 ppm)；植物藥含碘量較少，如夏枯草(含碘34.0 ppm)、玄參(含碘24.9 ppm)[10]。含碘中藥的相關(guān)臨床研究表明，含碘較少的中藥復(fù)方能抑制甲狀腺細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減少對(duì)淋巴細(xì)胞的激化作用，減輕甲狀腺內(nèi)部的免疫反應(yīng)，保護(hù)甲狀腺細(xì)胞；而富碘中藥復(fù)方的高碘作用促進(jìn)了甲狀腺細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，間接影響甲狀腺細(xì)胞的抗原呈遞能力，導(dǎo)致自身免疫耐受破壞，加重了甲狀腺內(nèi)部的免疫反應(yīng)[11]。裴艷秋[12]認(rèn)為，選用含碘少的中藥治療甲亢能減少患者出現(xiàn)其他病變。雖然含碘量不同的中藥治療甲亢均能抑制甲狀腺激素的分泌，但富碘中藥會(huì)導(dǎo)致甲狀腺出現(xiàn)間質(zhì)纖維增生。故選用含碘少的中藥治療甲亢能大大減少使用富碘中藥所出現(xiàn)的弊端。因此，玄參作為含碘量較低的中藥可納入治療甲亢的首選藥物。

2 西醫(yī)治療機(jī)制

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，給予ATD是甲亢的基礎(chǔ)治療方法，單純ATD治療的治愈率僅有50%左右，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～60%。常用藥物有硫脲類和咪唑類。其藥理作用：(1)抑制碘化物形成活性碘，影響酪氨酸殘基碘化；(2)甲狀腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)轉(zhuǎn)化；(3)具有相應(yīng)的免疫作用。有研究發(fā)現(xiàn)，玄參是由苯丙素、環(huán)烯醚萜、萜類、苯酚、苯乙醇苷等多種物質(zhì)組成，具有護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫、干預(yù)代謝等藥理作用[13]。

2.1調(diào)節(jié)免疫 西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，免疫功能異?；蛎庖叻矫嫒毕輹?huì)導(dǎo)致甲亢的發(fā)生[14]，而玄參具有調(diào)節(jié)免疫的功能。袁泉[15]發(fā)現(xiàn)，化痰藥物(玄參、夏枯草等)具有降低GD小鼠血清促甲狀腺素受體抗體水平，并推測(cè)這是治療甲腫、GD的原因之一，同時(shí)，既能抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)的胞吞作用，又存在其他改善GD的機(jī)制，并對(duì)GD小鼠甲狀腺細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)也具有改善作用。說明化痰散結(jié)藥物(玄參、夏枯草等)能有效治療甲亢，降低血清T4、促甲狀腺素受體抗體水平，緩解甲腫。另外，發(fā)現(xiàn)了化痰散結(jié)藥物(玄參、夏枯草等)可不同于甲硫咪唑的作用機(jī)制改善GD，改善甲腫癥狀的效果明顯。

2.2干預(yù)代謝 甲狀腺激素的代謝途徑有很多，主要是腎臟代謝，其他代謝途徑，如T4與葡萄糖醛酸結(jié)合、T3與硫酸根結(jié)合從體外排出，以及T4、T3被氧化脫碘生成四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸等。有研究發(fā)現(xiàn)，玄參能在尿液、肝臟和血清代謝方面改善優(yōu)甲樂誘導(dǎo)的陰虛火旺甲亢大鼠癥狀[4,15-16]。

2.2.1干預(yù)尿液代謝 有研究表明，玄參能干預(yù)尿液代謝并顯著回調(diào)6種尿液代謝物，且推測(cè)出相應(yīng)的治療機(jī)制[4]：(1)玄參可能抑制5-羥色胺向5-羥吲哚乙酸轉(zhuǎn)化，促進(jìn)色氨酸代謝，從而發(fā)揮滋陰息火作用；(2)玄參能顯著下調(diào)尿液中胸苷水平，其治療作用可能是通過調(diào)節(jié)嘧啶代謝中胸苷的水平來實(shí)現(xiàn)的；(3)玄參通過促進(jìn)左旋多巴向多巴胺轉(zhuǎn)化，改善模型組酪氨酸代謝；(4)玄參對(duì)改善陰虛火旺甲亢大鼠容易暴躁的狀態(tài)可能是通過抑制環(huán)磷酸腺苷含量，進(jìn)而調(diào)節(jié)嘌呤代謝來實(shí)現(xiàn)的；(5)玄參能下調(diào)雌酮水平間接調(diào)節(jié)雌激素而發(fā)揮治療作用。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，雌激素水平與甲亢有關(guān)，雌激素水平能間接影響甲狀腺激素的生成[17-18]。玄參有可能通過顯著回調(diào)雌酮的生成間接影響雌激素水平，進(jìn)而影響甲狀腺激素的生成[4]。玄參提取物能干預(yù)甲亢大鼠的尿液代謝，發(fā)揮其治療作用。

2.2.2干預(yù)肝臟代謝 肝臟是甲狀腺激素的主要靶器官，主要作用是調(diào)節(jié)脂代謝，維持血脂平衡。有研究表明，玄參能顯著回調(diào)14種標(biāo)記物，能改善代謝通路紊亂，證實(shí)了玄參提取物可在代謝層面上較好地治療優(yōu)甲樂誘導(dǎo)的甲亢大鼠，并得出相應(yīng)的治療機(jī)制[15]：(1)下調(diào)磷脂酰乙醇胺水平，避免發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂；(2)下調(diào)磷脂酰膽堿水平,調(diào)節(jié)亞油酸代謝、a-亞麻酸代謝、甘油磷脂代謝、花生四烯酸代謝中磷脂酰膽堿水平，進(jìn)而發(fā)揮治療作用；(3)下調(diào)肌苷水平，改善嘌呤代謝而發(fā)揮治療作用；(4)調(diào)節(jié)谷胱甘肽代謝中谷胱甘肽水平而發(fā)揮療效。說明玄參提取物可通過干預(yù)肝臟代謝物治療陰虛火旺型甲亢。

2.2.3干預(yù)血清標(biāo)志物 有研究表明，玄參能回調(diào)4種標(biāo)志物改善代謝通路紊亂。并得出相關(guān)結(jié)論[17]：(1)玄參干預(yù)花生四烯酸的表達(dá)，抑制甲狀腺激素分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體產(chǎn)熱和機(jī)體物質(zhì)代謝，從而間接調(diào)節(jié)機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝實(shí)現(xiàn)治療作用；(2)玄參使異戊酰葡萄糖醛酸表達(dá)下調(diào)，其治療作用是調(diào)節(jié)異戊酰葡萄糖醛酸水平來實(shí)現(xiàn)的；(3)玄參可調(diào)節(jié)半胱氨酸和蛋氨酸代謝L-胱硫醚水平，保持大鼠代謝穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮其治療作用；(4)玄參能抑制多巴脫羧酶活性，增加腦內(nèi)左旋多巴含量，改善甲亢的不良反應(yīng) 。

2.3護(hù)肝 目前認(rèn)為，體內(nèi)過高水平的甲狀腺激素對(duì)肝臟具有直接毒性作用，能引起肝細(xì)胞變性、壞死，出現(xiàn)肝腫大等[19]。李醫(yī)明等[20]發(fā)現(xiàn)，玄參醇提物具有明顯的抗肝毒性作用。孫奎等[21]發(fā)現(xiàn)，對(duì)D-氨基半乳糖造成的肝細(xì)胞損傷使用苯丙素苷xs-10能對(duì)其產(chǎn)生保護(hù)作用。黃才國等[22]發(fā)現(xiàn)，苯丙素苷xs-10可減輕細(xì)胞損傷，抑制肝細(xì)胞凋亡，說明玄參對(duì)甲亢引起的肝臟毒性具有治療和保護(hù)作用，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞凋亡。

綜上所述，玄參對(duì)陰虛火旺甲亢的治療具有充分的理論基礎(chǔ)，從中醫(yī)方面來說，玄參具有滋陰降火、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，對(duì)陰虛火旺的甲亢具有較好的療效，雖然臨床醫(yī)師很少單獨(dú)使用玄參治療，但其在臨床的使用率較高，同時(shí)，玄參是含碘少的中藥，相比于富碘類中藥具有相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，能減少對(duì)人體造成的傷害。從西醫(yī)方面來說，玄參具有調(diào)節(jié)肝臟代謝、尿液代謝、調(diào)節(jié)免疫、護(hù)肝等藥理作用，能顯著回調(diào)陰虛火旺大鼠多種代謝標(biāo)志物并產(chǎn)生療效，可減輕甲狀腺激素對(duì)肝細(xì)胞的損害，還能夠不同于甲硫咪唑的作用機(jī)制改善GD的癥狀。