視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫復(fù)發(fā)因素的研究進(jìn)展△

梁雁雁 樊 芳 賈志旸

1 年齡

患者的高齡狀態(tài)被認(rèn)為是影響ME復(fù)發(fā)一項(xiàng)重要因素，對基線時(shí)患者年齡與復(fù)發(fā)進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，往往越高齡，ME越容易復(fù)發(fā)[6-8]。其原因可能與老年患者在視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉處的靜脈狹窄更明顯[9]，因此在RVO發(fā)作后會(huì)遭受更嚴(yán)重的視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致ME的反復(fù)復(fù)發(fā)。

2 病程

病程指從ME的癥狀出現(xiàn)到初次行玻璃體內(nèi)注射藥物的時(shí)間間隔。目前針對何時(shí)行玻璃體內(nèi)藥物注射仍然存在爭議。在以往的研究中，建議觀察2～3個(gè)月后再進(jìn)行初始治療，因?yàn)橐恍├^發(fā)于BRVO的ME無需任何治療即可自發(fā)恢復(fù)視力[10]。Yasuda[11]研究發(fā)現(xiàn)，在ME的癥狀出現(xiàn)后至少2個(gè)月內(nèi)開始行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物可能能夠有效避免ME的復(fù)發(fā)。但也有研究認(rèn)為，應(yīng)該及早對ME進(jìn)行干預(yù)治療，以改善患者癥狀和減少復(fù)發(fā)。Yamada等[12]回顧52例BRVO相關(guān)性ME患者分析其復(fù)發(fā)相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)早期的抗VEGF治療可能能夠抑制ME的復(fù)發(fā)，病程越長越容易出現(xiàn)黃斑囊樣水腫的復(fù)發(fā)，但是相關(guān)的機(jī)制仍不清楚。在先前的報(bào)道中認(rèn)為RVO的抗VEGF治療減少了視網(wǎng)膜非灌注的發(fā)生，并且可以消除視網(wǎng)膜缺血導(dǎo)致高水平VEGF促進(jìn)視網(wǎng)膜缺血惡化的正反饋通路[13]。這提示早期的抗VEGF治療可以降低疾病急性期的VEGF水平，打斷VEGF的正反饋通路，從而抑制ME的復(fù)發(fā)。

3 黃斑區(qū)形態(tài)變化對RVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的影響

依據(jù)對基線時(shí)OCT圖像將ME分為四種類型：(1)漿液性視網(wǎng)膜脫離，視網(wǎng)膜增厚伴視網(wǎng)膜下液；(2)黃斑囊樣水腫，視網(wǎng)膜增厚，具有低反射的視網(wǎng)膜內(nèi)囊性區(qū)域；(3)海綿樣ME，彌漫性視網(wǎng)膜增厚，具有海綿外觀的視網(wǎng)膜層；(4)混合型，混合性漿液性視網(wǎng)膜脫離合并黃斑囊樣水腫[14-15]。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療ME的有效性還取決于ME的形態(tài)，其中海綿樣彌漫性ME對抗VEGF藥物治療反應(yīng)效果最佳，囊樣水腫及混合型居中，漿液性視網(wǎng)膜脫離對抗VEGF治療反應(yīng)效果最差，需要更多次數(shù)的玻璃體內(nèi)注射[16]。這提示不同形態(tài)的ME可能伴隨不同的病理生理過程,對治療的反應(yīng)也不盡相同。Tilgner等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗VEGF藥物治療的BRVO患者中，黃斑囊樣變性可作為ME即將復(fù)發(fā)的早期指標(biāo)，所以利用OCT對注藥患者黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)進(jìn)行定期隨訪觀察對于早期發(fā)現(xiàn)和積極治療十分重要。

4 黃斑區(qū)超微結(jié)構(gòu)變化對RVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的影響

4.1 黃斑中央凹視網(wǎng)膜厚度已有大量關(guān)于RVO繼發(fā)ME的研究證實(shí)，基線時(shí)黃斑中央凹視網(wǎng)膜厚度與ME的復(fù)發(fā)呈顯著正相關(guān)[6,8,11]。往往黃斑中心凹的視網(wǎng)膜厚度在注射抗VEGF藥物后會(huì)在短時(shí)間內(nèi)變薄，但有部分患者會(huì)在不同時(shí)間間隔后再次升高，如果基線時(shí)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度越高的患者，則需要重復(fù)注射抗VEGF的風(fēng)險(xiǎn)就越高[7]。

4.2 視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂(DRIL)是指無法識(shí)別神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層復(fù)合體、內(nèi)核層和外核層之間的分界程度[18]。DRIL最初被報(bào)道是預(yù)測糖尿病性ME預(yù)后的生物標(biāo)志物[19]，后來認(rèn)為它與視網(wǎng)膜異常的血流有關(guān)[20]。Suzuki等[21]研究發(fā)現(xiàn)，中央凹顳側(cè)視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂的存在是BRVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于它與血流異常的相關(guān)性，所以人們認(rèn)為受DRIL影響區(qū)域可能經(jīng)歷了持續(xù)的缺氧，導(dǎo)致VEGF過表達(dá)，從而使ME反復(fù)出現(xiàn)。Costa等[22]在一項(xiàng)為期3年的隨訪研究中也證實(shí)DRIL是ME復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，在RVO性ME的病理生理過程中具有重要作用。

4.3 高反射灶既往認(rèn)為高反射灶(HDRS)是視網(wǎng)膜屏障破壞后脂蛋白外滲的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)[23]?，F(xiàn)在多認(rèn)為HRD與視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)有關(guān)，是小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并聚集所形成的[24-26]。因?yàn)榫奂男∧z質(zhì)細(xì)胞反映視網(wǎng)膜炎癥增加，而HRD顯示聚集的小膠質(zhì)細(xì)胞，所以HRD數(shù)量的增加可能表明視網(wǎng)膜中激活的炎癥過程。Chatziralli[27]等曾報(bào)道，HDR與 ME 患者較差的視力之間具有相關(guān)性。 Hwang等[28]研究結(jié)果顯示，對于RVO或DR所致的ME患者，HRD數(shù)量可以作為對抗VEGF注射或地塞米松植入物治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。其中，在抗VEGF治療無反應(yīng)者中觀察到HRD數(shù)量高于有反應(yīng)者；與之相比，在地塞米松植入物反應(yīng)者中觀察到HRD數(shù)量高于無反應(yīng)者。這提示，HRD與炎癥之間具有相關(guān)性，所以在反復(fù)復(fù)發(fā)的ME患者中，需要考慮不同致病因素在疾病中所占據(jù)的主導(dǎo)地位，綜合考慮后為患者提供確實(shí)有效的治療。對于HRD能否真實(shí)反映ME的復(fù)發(fā)，目前還需要大量的臨床研究去證實(shí)。

5 視網(wǎng)膜血流變化對RVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的影響

有學(xué)者認(rèn)為，視網(wǎng)膜血流的變化以及視網(wǎng)膜無灌注區(qū)變化也會(huì)影響RVO性ME的復(fù)發(fā)。Hasegawa等[8]研究結(jié)果顯示，初始玻璃體內(nèi)注藥后黃斑區(qū)血管密度減少程度可能是預(yù)測BRVO患者M(jìn)E復(fù)發(fā)次數(shù)有效的方法。注射藥物后黃斑區(qū)血管密度減少較多則ME復(fù)發(fā)次數(shù)較少，其原因可能是：(1)黃斑區(qū)毛細(xì)血管損失會(huì)導(dǎo)致滲漏源消除，毛細(xì)血管減少，從而導(dǎo)致滲漏減少，ME減輕[29]；(2)黃斑毛細(xì)血管損失較大會(huì)使視網(wǎng)膜內(nèi)層變薄、耗氧量減少，如果視網(wǎng)膜內(nèi)層萎縮，則分泌的VEGF水平也會(huì)減少，VEGF與黃斑水腫的發(fā)生密切相關(guān)，從而減少了ME的復(fù)發(fā)[30]。Noma等[31]利用激光散斑血流成像(LSFG)測得視網(wǎng)膜閉塞和非閉塞區(qū)域動(dòng)靜脈相對流量(RFV)，發(fā)現(xiàn)閉塞區(qū)域的靜脈在ME復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組之間顯示出顯著差異，這一發(fā)現(xiàn)表明閉塞區(qū)域靜脈中RFV的降低可能與ME的復(fù)發(fā)相關(guān)。因此，視網(wǎng)膜中血流的變化可能是ME復(fù)發(fā)的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)。Yoo等[14]觀察BRVO患者術(shù)前眼底熒光素血管造影(FFA)，結(jié)果顯示黃斑中心1 mm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜無灌注區(qū)的面積超過一半以上，行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物后6個(gè)月內(nèi)容易再次復(fù)發(fā)。Choi等[32]利用OCTA評(píng)估BRVO性ME患者的視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管叢(SCP)和視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢(DCP)不同區(qū)域(糖尿病視網(wǎng)膜病變研究中的NPA1和NPA3)的非灌注面積，結(jié)果顯示SCP的NPA3和DCP的NPA1均與ME的復(fù)發(fā)相關(guān)。

6 眼內(nèi)細(xì)胞因子對RVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的影響

據(jù)大量研究報(bào)道證實(shí)，VEGF在RVO相關(guān)ME的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，也因此讓抗VEGF藥物成為全球ME的一線治療方法[33-34]。但是，大多數(shù)RVO患者在注射一劑抗VEGF藥物后會(huì)出現(xiàn)ME的復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)頻率不一[35]。這表明除VEGF外，仍可能存在其他細(xì)胞因子與ME的復(fù)發(fā)相關(guān)。 Noma等[6]對BRVO相關(guān)性ME患者的房水細(xì)胞因子進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體 1(SVEGFR-1)、血小板衍生生長因子-AA(PDGF-AA)、可溶性細(xì)胞間黏附分子 1(sICAM-1)、白細(xì)胞介素(IL)-6(IL-6)和IL-8水平在反復(fù)發(fā)作的ME患者中均增高，其中PDGF-AA水平與患者玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗的次數(shù)呈明顯的正相關(guān)。他們隨之還發(fā)現(xiàn)，注射雷珠單抗后復(fù)發(fā)組的胎盤生長因子(PIGF)、sICAM-1、IL-6、IL-12和IL-13的水平與基線時(shí)相比未見顯著變化[36]，這表明持續(xù)性炎癥可能影響RVO性ME患者的復(fù)發(fā)，此時(shí)單純的抗VEGF治療可能并不能解除患者的ME，可能需要額外的治療，如類固醇激素。炎癥細(xì)胞因子不僅僅參與了RVO繼發(fā)ME的形成，還與ME的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)有關(guān)[37]。

7 治療方式對RVO繼發(fā)ME復(fù)發(fā)的影響

單用抗VEGF、類固醇激素及激光等治療，可能對ME的控制能力有限。ME的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，包含多種因素，所以一些研究著手于聯(lián)合治療來對抗RVO繼發(fā)性ME,試圖使患者獲得更多的視覺增益。研究表明，抗VEGF和激光療法的組合可有效減少RVO相關(guān)的ME，并且與單獨(dú)使用抗VEGF藥物相比，可顯著減少注射抗VEGF藥物的次數(shù)[38-39]。Giuffrè等[40]將抗VEGF藥物和皮質(zhì)類固醇藥物聯(lián)合用于RVO繼發(fā)性ME患者，發(fā)現(xiàn)對反復(fù)單一用藥但ME持續(xù)存在的難治性ME患者，早期轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療可能有助于預(yù)防不可逆的視網(wǎng)膜損傷，從而使患者獲得更好的視力預(yù)后。Feng等[41]聯(lián)合使用玻璃體內(nèi)注射抗VEGF、口服糖皮質(zhì)激素和激光光凝聯(lián)合治療可使繼發(fā)于RVO的ME患者視網(wǎng)膜功能和解剖結(jié)構(gòu)得到快速改善。這種聯(lián)合治療可能能從多方面抑制ME，減少M(fèi)E的復(fù)發(fā)。但具體的作用時(shí)機(jī)和效益還需要更多的研究去論證。

8 小結(jié)

RVO繼發(fā)性ME的患者病情不斷反復(fù)，這提醒廣大臨床工作者及研究人員對RVO繼發(fā)性ME的復(fù)發(fā)因素進(jìn)行預(yù)測是必不可少的。通過觀察某些臨床體征對患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)作出相應(yīng)預(yù)測，可在一定程度上為患者提供更加全面和長期的治療。