脈絡(luò)膜與近視相關(guān)研究進(jìn)展△

鐘維琪 谷志明 蘭長駿 廖 萱

眼球屈光狀態(tài)的發(fā)育有一個正視化過程，已經(jīng)在人類及動物研究中得以證實，這個過程也被認(rèn)為是一個穩(wěn)態(tài)(homeostasis)的維持[1]。人眼可以協(xié)調(diào)眼軸長度(AL)與屈光度的關(guān)系，使外界物體經(jīng)屈光系統(tǒng)后，能準(zhǔn)確地成像在視網(wǎng)膜黃斑中心凹。如果正視化過程的穩(wěn)態(tài)被擾亂，則會導(dǎo)致屈光不正。近視是最常見的屈光不正，在全球范圍有很高的發(fā)病率，并呈快速增加的趨勢。Holden等[2]的研究表明，全球近視患病率在未來30年會持續(xù)升高，近一半的人口(47.58億)將受到近視的影響，其中9.38億人可能會發(fā)展為高度近視。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但近視發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍不清楚。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜在調(diào)節(jié)眼睛生長和近視發(fā)展中起著重要的作用。高度近視患眼脈絡(luò)膜厚度(ChT)顯著變薄，并且變薄的程度隨近視度數(shù)升高而增加[3]?？紤]到脈絡(luò)膜是一種高度血管化的組織，具有快速改變血流的能力，有學(xué)者推測導(dǎo)致ChT改變的主要原因可能是脈絡(luò)膜血流(ChBF)的改變[4]。當(dāng)ChBF減少時，會導(dǎo)致鞏膜局部缺氧，近視性鞏膜重塑發(fā)生，促進(jìn)AL延長，從而加速近視發(fā)展[5]。本文將就近年來ChT和ChBF與近視的相關(guān)研究進(jìn)行簡要綜述。

1 脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)與生理功能

脈絡(luò)膜位于眼球后極部鞏膜和視網(wǎng)膜之間，組織學(xué)上脈絡(luò)膜包括Bruch膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管、小血管和中血管層(Sattler層)、大血管層(Haller層)和脈絡(luò)膜上腔。作為體內(nèi)血管化程度最高的組織之一，脈絡(luò)膜的主要功能是為外層視網(wǎng)膜提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，其他還包括光吸收和調(diào)節(jié)眼壓等。尤其在黑暗環(huán)境中，超過90%的氧氣來自脈絡(luò)膜循環(huán)[6]。暗環(huán)境下視網(wǎng)膜上的光感受器代謝極其活躍，大量光門控離子通道開放，為了維持離子的穩(wěn)態(tài)，光感受器將消耗大量的氧氣用于離子的主動運輸。視網(wǎng)膜上連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成了血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障，即使是小分子物質(zhì)(如葡萄糖和氨基酸)也無法穿過，營養(yǎng)物質(zhì)只能通過單向的主動轉(zhuǎn)運[7]。與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管相比，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管管壁上孔洞直徑大，葡萄糖和大部分低相對分子質(zhì)量物質(zhì)都能順利穿過。不僅如此，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管高血流速度和高血流量維持了較高的氧分壓，進(jìn)而保證視網(wǎng)膜能從脈絡(luò)膜獲得足夠的氧氣。

近年來，越來越多的研究表明，脈絡(luò)膜還具有另外兩個重要的功能：通過改變ChT調(diào)節(jié)黃斑中心凹的位置，以及通過釋放某些生長因子參與血管形成和鞏膜重塑[8-9]。Sander等[10]通過研究低濃度阿托品和遠(yuǎn)視離焦對年輕近視成人ChT和AL的影響發(fā)現(xiàn)，AL越長ChT越薄，反之亦然，認(rèn)為脈絡(luò)膜參與了眼球生長的調(diào)節(jié)，脈絡(luò)膜變厚可以抑制AL的增長。Xiong等[11]發(fā)現(xiàn)，近視發(fā)生之前AL的快速增長使脈絡(luò)膜變薄，引起ChBF降低，推測鞏膜局部缺血缺氧、變薄和組織硬度下降，最終加速AL的延長和近視的發(fā)生。在視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜-鞏膜級聯(lián)信號通路中[12]，脈絡(luò)膜的特殊位置使它可能成為將來自視網(wǎng)膜的生長調(diào)節(jié)信號傳遞到鞏膜的通道，調(diào)節(jié)眼局部生長。但脈絡(luò)膜在近視中具體的作用機(jī)制尚未明確，后續(xù)需要更多的實驗研究進(jìn)行探索。

2 脈絡(luò)膜厚度與血流

光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)的進(jìn)步提升了人們對脈絡(luò)膜的認(rèn)識。Qi等[13]采用同心圓分區(qū)的方法對8～11歲兒童不同區(qū)域的ChT進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以黃斑中心凹為圓心和起點，往鼻側(cè)方向脈絡(luò)膜逐漸變薄，而在另外3個方向(顳側(cè)、上方、下方)脈絡(luò)膜則逐漸增厚，且在距黃斑中心凹2 mm處達(dá)到相應(yīng)方向厚度最大值，而后進(jìn)入平臺期，直到距離黃斑中心凹3 mm處厚度逐漸變??；4個方向中以顳側(cè)脈絡(luò)膜最厚。Xiong等[11]研究表明，ChT的變化隨年齡而異，在沒有明顯屈光不正的情況下，從兒童到青少年時期，ChT呈增加趨勢，在青年時期達(dá)到最大值。Pongsachareonnont等[14]發(fā)現(xiàn)，成年后的平均ChT與年齡呈負(fù)相關(guān)(r2=0.097，P<0.001)，年齡每增加1歲，平均ChT降低約1.5 μm，同時他們還發(fā)現(xiàn)，黃斑中心凹ChT比平均ChT厚。而有關(guān)的組織病理學(xué)檢測結(jié)果表明，年齡相關(guān)性ChT降低與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管直徑減小和血管密度降低有關(guān)[15]。

相關(guān)研究已證明，人眼ChT并非恒定不變，而是具有晝夜節(jié)律性，盡管正常ChT在一天中的變化幅度很小(日平均變化量為20～60 μm)，其在白天最薄(最小厚度通常在中午或下午早些時候)，在夜間最厚[16]。Seidel等[17]認(rèn)為，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因是，晚上脈絡(luò)膜的各層血管血流量比白天的血流量要大，血管的充盈度發(fā)生不同程度的改變，因此脈絡(luò)膜的厚度也有所不同。研究者對比了正常眼脈絡(luò)膜管腔區(qū)和基質(zhì)區(qū)厚度的晝夜變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，管腔區(qū)厚度明顯改變，而基質(zhì)區(qū)無顯著變化，提示ChT受到脈絡(luò)膜血管管腔直徑的調(diào)控[18]。為進(jìn)一步探明管腔區(qū)ChT變化的具體位置，Gabriel等[19]對脈絡(luò)膜的Haller層和Sattler層做了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)Haller層24 h內(nèi)厚度無明顯變化，而Sattler層則表現(xiàn)為早上厚，下午薄。由此得出，引起ChT晝夜變化的主要原因是Sattler層管腔直徑的改變。

3 近視與脈絡(luò)膜厚度

3.1 屈光狀態(tài)大量針對成人的橫斷面研究報道表明，相比正視和遠(yuǎn)視，近視眼與較薄的脈絡(luò)膜存在更為顯著的相關(guān)性。Jin等[20]對處于近視漂移的118名兒童進(jìn)行為期1年的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，88名(74.6%)發(fā)展為近視的兒童的黃斑中心凹ChT明顯變薄，不僅如此，其他區(qū)域的ChT也出現(xiàn)了不同程度的變薄；而在未發(fā)展成近視的兒童中，ChT無明顯變化。值得注意的是，通過監(jiān)測118名兒童1年內(nèi)脈絡(luò)膜的變化，在近視發(fā)展早期，黃斑中心凹周圍ChT較旁黃斑中心凹和中心凹ChT變薄程度更為嚴(yán)重，提示ChT變薄可能始于黃斑中心凹周邊部，基于這一發(fā)現(xiàn)，研究者提出非黃斑中心凹下ChT變薄可能是近視發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志[3,20]。研究人員發(fā)現(xiàn)，ChT變薄的速度與近視狀態(tài)的持續(xù)時間有關(guān)，在新發(fā)展成近視眼的患者中，ChT變薄的速度比已維持近視狀態(tài)數(shù)年的患者更快，這可能歸因于脈絡(luò)膜生理性增厚與AL快速延長效應(yīng)之間的不平衡[11]。還有研究表明，高度近視眼的黃斑中心凹ChT非常薄，且隨著屈光度和年齡的增加，ChT還會進(jìn)一步下降，這一表現(xiàn)在患有后鞏膜葡萄腫的患者中更為顯著，認(rèn)為后鞏膜葡萄腫是高度近視眼ChT變薄的決定因素[21]。

3.2 AL近視的發(fā)展與眼軸密切相關(guān)，大量研究結(jié)果表明，AL延長與近視屈光度的增長呈正相關(guān)，不考慮屈光介質(zhì)的影響，AL越長，近視程度越深[22]。Xiong等[23]研究了AL與ChT的關(guān)系，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)近視度數(shù)小于2 D時，ChT主要受屈光度的影響；而當(dāng)近視度數(shù)大于2 D時，正常脈絡(luò)膜生長對AL快速延長的保護(hù)作用消失，此時ChT則主要受AL影響。與正視眼相比，近視患者AL的晝夜節(jié)律變化幅度更大；同時，AL的變化還受光照時間的影響，暴露于光照的時間越長AL波動越小，而ChT與AL變化呈負(fù)相關(guān)[24]。Li等[25]將總脈絡(luò)膜面積[(2.64±0.49)mm2]分為管腔面積[(1.68±0.32)mm2]和基質(zhì)面積[(0.95±0.19)mm2]進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，脈絡(luò)膜的管腔面積與AL顯著相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)β=-0.24)，管腔面積隨AL增長而減小。Moriyama等[26]發(fā)現(xiàn)，隨著近視度數(shù)加深和AL逐漸增長，高度近視眼患者的脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)會發(fā)生顯著改變，脈絡(luò)膜新生血管和ChT明顯變薄是最為典型的臨床特征。

3.3 光學(xué)和藥物干預(yù)近年來，角膜塑形鏡和阿托品作為控制近視發(fā)展的手段得到了廣泛的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)角膜塑形鏡短期治療后，黃斑中心凹ChT顯著增厚，作者認(rèn)為這可能是由于配戴角膜塑形鏡后周邊視網(wǎng)膜形成正離焦,造成ChT增厚,引起脈絡(luò)膜局部血流量變化，進(jìn)而延緩了近視發(fā)展[27]。Li等[28]發(fā)現(xiàn)，與配戴單光框架眼鏡相比，角膜塑形鏡可顯著增加黃斑中心凹處ChT，同時還能減緩眼球生長，控制近視的發(fā)展；且研究者還發(fā)現(xiàn)，Haller層的改變是引起黃斑中心凹ChT增加的主要原因。Ye等[29]將207例6～12歲的近視兒童隨機(jī)分為兩組，并接受不同濃度的阿托品滴眼液6個月的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用體積分?jǐn)?shù)1%阿托品組近視兒童1周后ChT顯著增厚，隨后增幅逐漸穩(wěn)定，AL無明顯變化；而使用體積分?jǐn)?shù)0.01%阿托品組近視兒童前3個月ChT輕微增厚，后3個月隨著AL延長ChT逐漸變薄。

4 近視與ChBF

4.1 脈絡(luò)膜血管層的變化研究結(jié)果顯示，AL和ChT變薄與近視發(fā)展獨立相關(guān)，但AL增長與ChT降低無直接關(guān)系，所以ChT變薄可能不僅僅是AL延長引起的牽拉效應(yīng)[30-31]。脈絡(luò)膜作為一種血管化程度極高的組織，具有快速改變血流的能力，因此，ChBF的改變可能是導(dǎo)致ChT變化的主要原因[4]，提示ChBF與近視發(fā)生發(fā)展存在一定相關(guān)性。Yang等[32]發(fā)現(xiàn)，高度近視患者的ChBF和ChT均明顯下降，并提出這些變化可能是由血管直徑變窄和血管壁硬度增加引起的。Devarajan等[33]通過光學(xué)相干斷層掃描和光學(xué)相干斷層掃描血管造影成像檢查發(fā)現(xiàn)，隨著近視程度的加深，年輕近視患者脈絡(luò)膜中血管層和脈絡(luò)膜大血管層均變薄，脈絡(luò)膜血管層厚度與屈光度存在顯著的相關(guān)性；而在高度近視患者中，脈絡(luò)膜大血管層、脈絡(luò)膜中血管層和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管均出現(xiàn)了不同程度的變薄，甚至消失。

4.2 毛細(xì)血管通透性改變有學(xué)者研究ChT改變機(jī)制并提出，引起ChT變化的原因可能是脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性的改變[9]。當(dāng)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加時，血管對血漿蛋白的通透性增加，更多的血漿蛋白進(jìn)入脈絡(luò)膜基質(zhì)或淋巴管，血管兩側(cè)的濃度梯度發(fā)生改變，更多脈絡(luò)膜血管中的液體由管內(nèi)向管外流動，最后導(dǎo)致ChT增加[9]。基于該假設(shè)，研究人員發(fā)現(xiàn)形覺剝奪誘導(dǎo)實驗性近視后ChT顯著變薄，且脈絡(luò)膜上腔中的蛋白質(zhì)含量明顯降低，而近視恢復(fù)后脈絡(luò)膜上腔中的蛋白質(zhì)含量顯著增加；與形覺剝奪誘導(dǎo)近視相比，靜脈注射熒光素葡聚糖后，形覺剝奪性近視恢復(fù)眼的脈絡(luò)膜基質(zhì)中熒光素含量更高[34]。Rada等[35]報道了相似的結(jié)果，形覺剝奪近視恢復(fù)眼脈絡(luò)膜上腔中的蛋白含量增加，脈絡(luò)膜更厚；相反，形覺剝奪后脈絡(luò)膜上腔中蛋白含量減少，脈絡(luò)膜更薄。

4.3 ChBF與鞏膜缺氧缺氧與近視的研究為探討ChBF對近視的影響提供了一個新的思路。Wu等[5]的研究表明，近視發(fā)生后ChT和鞏膜變薄，進(jìn)而導(dǎo)致ChBF減少，使鞏膜的氧供和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足；鞏膜缺氧后，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)上調(diào)，導(dǎo)致鞏膜中大量成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，并伴成纖維細(xì)胞I型膠原下調(diào)，引起鞏膜外基質(zhì)重塑，進(jìn)而導(dǎo)致軸性近視。脈絡(luò)膜是外層視網(wǎng)膜氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的主要來源。最近的研究顯示，脈絡(luò)膜還能為鞏膜提供氧氣，減少ChBF不僅會導(dǎo)致視網(wǎng)膜相對缺氧，還會加速近視發(fā)展和AL延長[4]。在實驗誘導(dǎo)的動物近視模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，利用阿托品、阿撲嗎啡和強(qiáng)光可以顯著抑制近視的發(fā)生發(fā)展，同時還能抑制脈絡(luò)膜血管灌注壓的降低；而利用哌唑嗪控制近視發(fā)展過程中，研究者發(fā)現(xiàn)該藥物有增加ChBF和抑制鞏膜缺氧的功效[36]?；谶@些結(jié)果，說明增大脈絡(luò)膜的血流量可以在一定程度上減輕鞏膜的缺氧，從而抑制近視的發(fā)展。

5 小結(jié)

綜上所述，脈絡(luò)膜在調(diào)節(jié)眼球生長或近視發(fā)展過程中扮演著重要角色，ChT變化可能是眼睛生長的一個生物標(biāo)志物，與屈光度、AL、脈絡(luò)膜血管充盈程度以及ChBF等有著密切的聯(lián)系。但脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的改變是引起近視發(fā)展的主要原因，還是近視發(fā)展過程所導(dǎo)致的結(jié)果，目前仍尚未被闡明。因此，對脈絡(luò)膜的深入研究可以進(jìn)一步增進(jìn)對調(diào)控眼睛生長、近視發(fā)生發(fā)展的信號通路的理解。