慢性阻塞性肺疾病合并抑郁的機(jī)制及干預(yù)措施的研究進(jìn)展▲

黃亞男 成孟瑜

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院/山西白求恩醫(yī)院/山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院/同濟(jì)山西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西省太原市 030032)

【提要】 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可以預(yù)防和治療的常見呼吸系統(tǒng)疾病，其主要特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限。抑郁是一種精神異常狀態(tài)，是COPD最常見的合并癥，是導(dǎo)致COPD患者治療依從性差、病情急性加重、反復(fù)住院和病死率增高的重要因素。目前研究表明，COPD與抑郁之間存在雙向因果關(guān)系，COPD可以誘發(fā)或加重患者的抑郁癥狀，而抑郁可能加重COPD患者的臨床癥狀。然而，COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制及治療措施尚未明確。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，COPD合并抑郁與炎癥因子、低氧、糖皮質(zhì)激素及基因多態(tài)性等多種因素相關(guān)，目前干預(yù)措施主要包括藥物治療、心理干預(yù)、心身鍛煉等。本文就COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以慢性、不完全可逆的氣道阻塞為特征，目前是全球第三大死因[1]。此外，COPD可合并多種疾病，例如心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、焦慮和抑郁等。抑郁是COPD最常見的合并癥之一，COPD合并抑郁可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、呼吸困難加重、急性加重的發(fā)作次數(shù)增多、住院風(fēng)險(xiǎn)增加、治療依從性下降，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。抑郁與COPD之間存在雙向因果關(guān)系，表現(xiàn)在COPD可以增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而抑郁可以增加COPD的死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制及治療措施目前尚未完全明確[3]。本研究就COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制

1.1 炎癥小體及炎癥因子 炎癥小體被認(rèn)為是生理和心理應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，其表達(dá)失調(diào)可能與COPD和嚴(yán)重抑郁有關(guān)[4]。一項(xiàng)用香煙煙霧誘導(dǎo)COPD伴發(fā)抑郁小鼠模型的研究表明，炎癥小體的激活可以誘導(dǎo)Caspase-1的成熟和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18的激活，而IL-1β、IL-18參與了肺損傷和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，炎癥小體誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制可能與COPD和抑郁癥的病理機(jī)制有關(guān)[5]。有研究表明，COPD患者機(jī)體內(nèi)的炎癥介質(zhì)[IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α]水平升高[6]。炎癥因子水平的變化也與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)[7]。既往研究表明，包括細(xì)胞因子在內(nèi)的一些炎癥生物標(biāo)志物水平在COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，COPD患者的抑郁癥狀可能與炎癥狀態(tài)有關(guān)[8]。研究顯示，COPD合并抑郁患者的C反應(yīng)蛋白水平顯著高于不合并抑郁的患者，C反應(yīng)蛋白水平升高可能是COPD合并抑郁的危險(xiǎn)因素[9]。紅細(xì)胞分布寬度與炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測(cè)有利于評(píng)估COPD的嚴(yán)重程度[10]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，紅細(xì)胞分布寬度與COPD急性加重伴抑郁相關(guān)，且對(duì)COPD合并抑郁有一定的臨床診斷價(jià)值[11]。還有研究證實(shí)有氧運(yùn)動(dòng)可改善COPD患者全身炎癥狀態(tài)從而改善抑郁[12]。上述研究結(jié)果均說明COPD合并抑郁與炎癥小體和炎癥因子密切相關(guān)。

1.2 免疫機(jī)制 越來越多的證據(jù)表明，獲得性免疫反應(yīng)和相應(yīng)的T淋巴細(xì)胞活化在COPD和抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用?；罨腡淋巴細(xì)胞可通過直接的細(xì)胞病變效應(yīng)，以及促進(jìn)各種致炎和有害介質(zhì)的形成和/或其他免疫效應(yīng)細(xì)胞的招募和激活，來引起各種組織損傷，而這些損傷是COPD的典型表現(xiàn)[13]。Th1分泌的IL-2和γ干擾素通過誘導(dǎo)Th1分化來調(diào)節(jié)Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)，IL-2和γ干擾素可能是與COPD患者抑郁癥狀相關(guān)的炎癥因子[8]。上述研究結(jié)果均說明免疫機(jī)制在COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

1.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要組成部分，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過激活激素受體，包括糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用。既往研究表明，大腦中的細(xì)胞因子信號(hào)與HPA的功能、突觸的可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)，這些都被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要因素[14]。抑郁癥患者的HPA功能障礙表現(xiàn)為腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌異常和激素反饋環(huán)異常，重度抑郁癥的病理生理特征是HPA活動(dòng)過度，并伴有糖皮質(zhì)激素水平升高[15]。有研究表明，用香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD合并抑郁癥模型小鼠血清皮質(zhì)醇水平升高，表明HPA過度活動(dòng)；此外，慢性香煙煙霧暴露可抑制胞漿GR結(jié)合量，提高核內(nèi)GR活性，從而減弱HPA的反饋抑制作用，激活炎癥小體誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]。上述研究結(jié)果均說明HPA在COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

1.4 糖皮質(zhì)激素 海馬內(nèi)GR豐富，而糖皮質(zhì)激素含量過多會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的退化和壞死，并導(dǎo)致抑郁[16]。一項(xiàng)采用香煙煙霧誘導(dǎo)COPD伴發(fā)抑郁小鼠模型的研究顯示，慢性香煙煙霧暴露可激活GR信號(hào)，從而減弱其對(duì)HPA的反饋抑制，進(jìn)而激活炎癥小體誘導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]。此外，抗抑郁治療已被證明可以調(diào)節(jié)GR水平[13]。以上研究表明，糖皮質(zhì)激素和GR在COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

1.5 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 鳶尾素可以促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的合成。一項(xiàng)針對(duì)COPD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可對(duì)COPD患者的情緒產(chǎn)生有益的影響，這可能是鳶尾素通過誘導(dǎo)與抑郁癥所涉及的獎(jiǎng)賞過程相關(guān)的腦區(qū)表達(dá)BDNF來實(shí)現(xiàn)的[17]。

1.6 低氧和吸煙 吸煙可引起呼吸道癥狀和肺功能異常，是COPD的主要病因，且香煙煙霧中的一氧化碳與血液中的血紅蛋白結(jié)合會(huì)形成碳氧血紅蛋白，導(dǎo)致組織氧合減少[18]。低氧可引起腦內(nèi)5-羥色胺水平降低，從而導(dǎo)致抑郁癥[19]。低氧還可以全面抑制大腦的新陳代謝，從而導(dǎo)致抑郁癥[20]。有研究顯示，慢性低氧的3個(gè)危險(xiǎn)因素(COPD、吸煙和高海拔)均與自殺有關(guān)，同時(shí)存在2個(gè)及以上危險(xiǎn)因素的患者自殺風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究探討兩種常見的低氧危險(xiǎn)因素(即COPD和吸煙)與抑郁癥的關(guān)系，結(jié)果顯示COPD是抑郁癥的危險(xiǎn)因素，且吸煙也會(huì)導(dǎo)致COPD相關(guān)的抑郁[22]。

吸煙可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，例如可能會(huì)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，并將巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞招募到肺組織，而這些炎癥反應(yīng)都是與COPD發(fā)生密切相關(guān)的[5]。吸煙的COPD患者合并抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[23]。香煙煙霧會(huì)同時(shí)引起外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[5]。研究表明，香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD模型小鼠表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)加劇及促炎細(xì)胞因子水平(IL-1、IL-8、TNF-α)升高，且小鼠在尾部懸掛試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間延長，表明香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD小鼠存在抑郁相關(guān)行為[24]。此外，吸煙與大腦功能惡化、嚴(yán)重抑郁密切相關(guān)[25]。上述研究結(jié)果均說明低氧和吸煙在COPD合并抑郁的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。

1.7 基因多態(tài)性 一項(xiàng)關(guān)于302例中重度COPD患者5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性的研究表明，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)(5-hydroxytryptamine transporter gene linked polymorphic region,5-HTTLPR) 和第2內(nèi)含子的一個(gè)可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列(variable number tandem repeats in the second intron，STin2 VNTR)的基因多態(tài)性與抑郁和焦慮癥狀無關(guān)，但5-HTTLPR S/L基因型和高危STin2 VNTR基因型與既往抑郁發(fā)作次數(shù)相關(guān)，5-HTTLPR L/L基因型的基因多態(tài)性與COPD嚴(yán)重程度相關(guān)[26]。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因分型是否可作為COPD合并抑郁的預(yù)測(cè)因子還需要進(jìn)一步研究來明確。還有研究顯示STin2 VNTR基因多態(tài)性與煙草使用障礙合并情緒障礙(包括抑郁癥或雙相情感障礙)密切相關(guān)[27]。此外，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體參與了肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和肺血管重塑的過程[28]，而且與重度抑郁癥患者對(duì)不同抗抑郁藥物的治療反應(yīng)有關(guān)[29]。這說明了5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與COPD合并抑郁密切相關(guān)。

2 COPD合并抑郁的干預(yù)措施

2.1 藥物治療

2.1.1 抗抑郁藥物：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)或5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)均為治療老年內(nèi)科疾病患者抑郁癥的一線藥物。但值得注意的是，COPD患者使用抗抑郁藥物治療可能會(huì)因?yàn)闈撛诘牟涣挤磻?yīng)而導(dǎo)致呼吸抑制。最近的一項(xiàng)研究表明，在老年(66歲及以上)COPD患者中，SSRI/SNRI的使用與呼吸相關(guān)的疾病發(fā)病率、病死率和各種不良事件(如住院或緊急入院)的增加有關(guān)[30]。目前仍沒有明確的證據(jù)表明SSRI、SNRI和三環(huán)類抗抑郁藥可以緩解COPD患者的抑郁癥狀或改善COPD患者的生理指標(biāo)[31]。然而，一項(xiàng)針對(duì)長期居住在中等海拔地區(qū)低氧患者的研究顯示，抗抑郁藥物治療失敗的患者在服用5-羥色胺酸和補(bǔ)充肌酸后，抑郁癥狀有所改善[32]。此外，由于肌酸在大腦能量產(chǎn)生過程中起著關(guān)鍵的作用，補(bǔ)充肌酸可以改善大腦的能量?jī)?chǔ)存、運(yùn)輸和利用，因此患有低氧相關(guān)癥狀的抑郁癥患者可能需要補(bǔ)充肌酸以糾正大腦能量代謝障礙[33]。這或許可為COPD合并抑郁患者提供新的治療方法。

2.1.2 他汀類藥物：他汀類藥物已被證明具有抗炎和抗氧化作用。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用與COPD患者首次住院后病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)[34]。此外，他汀類藥物使用者的累積抑郁發(fā)生率低于非他汀類藥物使用者；使用他汀類藥物的哮喘-COPD重疊綜合征患者的抑郁發(fā)生率較低，該類患者的抑郁發(fā)生率與年齡、性別、合并癥、類固醇使用情況無關(guān)[35]。

2.1.3 中藥治療：西紅花苷是一種天然的類胡蘿卜素，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括抑郁癥和記憶力減退)具有明顯的治療效果[36]。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，西紅花苷對(duì)香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD合并抑郁小鼠的保護(hù)作用與磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶介導(dǎo)的核因子κB炎癥通路有關(guān)；西紅花苷可改善香煙煙霧誘導(dǎo)的抑郁相關(guān)行為，抑制炎癥細(xì)胞的增殖，降低支氣管肺泡灌洗液、肺組織中的促炎介質(zhì)水平及海馬區(qū)的促炎細(xì)胞因子水平[24]。有研究表明，逍遙散對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA、BDNF、糖皮質(zhì)激素及炎癥因子等均有影響，具有良好的抗抑郁作用[37]。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，采用逍遙散治療COPD合并輕中度抑郁患者6個(gè)月，可緩解患者的抑郁癥狀，減少患者住院次數(shù)和急性加重次數(shù)，并可提高患者的治療依從性[38]。

2.2 非藥物干預(yù)

2.2.1 肺康復(fù)：肺康復(fù)是一種公認(rèn)的循證干預(yù)措施，可用于COPD的治療管理[39]。研究顯示，肺康復(fù)可以改善COPD患者的運(yùn)動(dòng)耐量和呼吸困難癥狀，緩解抑郁癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量[40-41]。還有研究顯示，COPD患者采用肺康復(fù)計(jì)劃治療8周(每周2 h，包括1 h健康教育和1 h有氧運(yùn)動(dòng))后，其抑郁癥狀、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)能力均有顯著改善，但肺康復(fù)的長期益處和臨床意義還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[42]。

2.2.2 認(rèn)知行為療法：作為一種心理療法，認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)可以通過溝通和情緒管理改變患者錯(cuò)誤的認(rèn)知觀念，消除患者消極悲觀、自卑等負(fù)面情緒，幫助患者建立良好的心理狀態(tài)及養(yǎng)成健康的生活方式，從而提高患者的生活質(zhì)量。研究表明，短暫的CBT可以改善COPD合并抑郁和/或焦慮的退伍軍人的抑郁、焦慮癥狀和生活質(zhì)量[43]，并且CBT的治療效果與基線抑郁或焦慮癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)[44]。一項(xiàng)前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，在肺康復(fù)治療的基礎(chǔ)上加用CBT可以改善COPD患者的生理、心理癥狀和生活質(zhì)量[45]。但目前仍沒有足夠的證據(jù)表明哪種形式的CBT對(duì)COPD合并抑郁患者的療效最好。目前，電話CBT干預(yù)、正念CBT干預(yù)和護(hù)士引導(dǎo)CBT干預(yù)等新的CBT干預(yù)模式應(yīng)運(yùn)而生，未來還應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)高性價(jià)比的新型CBT干預(yù)模式[46]。

2.2.3 心身鍛煉：心身鍛煉側(cè)重關(guān)注精神、身體、心理和行為，鍛煉方式包括呼吸、體育鍛煉、冥想等[47]。一項(xiàng)Meta分析表明，心身鍛煉(太極拳、健康氣功、瑜伽)可以降低COPD患者的焦慮和抑郁水平；進(jìn)一步亞組分析表明，2～3次/周、30～60 min/次的健康氣功對(duì)70歲以上、病程不足10年的COPD合并抑郁癥患者療效顯著，說明強(qiáng)化心身鍛煉對(duì)緩解COPD患者的焦慮和抑郁癥狀具有積極作用[48]。研究表明，以呼吸為基礎(chǔ)的步行鍛煉干預(yù)可以改善COPD患者的焦慮、抑郁、呼吸困難癥狀和生活質(zhì)量，并對(duì)患者的日常生活具有良好的生物-心理-社會(huì)效益，但該研究?jī)H對(duì)患者進(jìn)行了為期兩個(gè)月的步行鍛煉干預(yù)并隨訪觀察了1個(gè)月，因此步行干預(yù)的長期改善效果仍未確定[49]。兩項(xiàng)薈萃分析表明，太極拳可以改善COPD患者的6 min步行距離和第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比，但太極拳對(duì)COPD患者焦慮、抑郁癥狀和生活質(zhì)量的影響仍然存在爭(zhēng)議[50-51]。一項(xiàng)Meta分析表明，與單純常規(guī)治療相比，氣功聯(lián)合常規(guī)治療可顯著提高COPD患者的抑郁焦慮自評(píng)量表評(píng)分，對(duì)改善患者肺功能、6 min步行距離、圣喬治呼吸問卷評(píng)分均有輔助作用，但氣功治療COPD的安全性需要更多的研究證實(shí)[52]。

2.2.4 歌唱：節(jié)奏歡快的歌曲會(huì)讓人感到興奮，且能調(diào)節(jié)大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，團(tuán)體歌唱療法可以減輕穩(wěn)定期COPD患者的抑郁癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但這項(xiàng)研究并沒有納入急性加重期COPD患者進(jìn)行分析，目前尚不清楚團(tuán)體歌唱療法能否為急性加重期COPD患者帶來益處[53]。然而在另一項(xiàng)研究中，完成了肺康復(fù)治療的COPD患者被招募到一個(gè)以社區(qū)為基礎(chǔ)的歌唱小組中，每周接受一次團(tuán)體歌唱療法，持續(xù)治療1年后，患者的醫(yī)院焦慮和抑郁量表中的焦慮評(píng)分顯著降低，但抑郁評(píng)分沒有顯著變化[54]，說明團(tuán)體歌唱療法對(duì)COPD患者抑郁癥狀的緩解作用仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2.5 其他：一項(xiàng)應(yīng)用參與者-伙伴相互依賴模型的研究結(jié)果表明，COPD患者的生活質(zhì)量不僅受其自身抑郁癥狀的影響，還受到照顧者的焦慮和抑郁癥狀的影響[55]。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在肺康復(fù)治療開始時(shí)，COPD患者顯著的孤獨(dú)感與其運(yùn)動(dòng)能力、抑郁和焦慮水平有關(guān)，孤獨(dú)感的降低與治療效果的改善程度相關(guān)，提示孤獨(dú)感的評(píng)估及干預(yù)可能對(duì)改善COPD患者預(yù)后具有重要的臨床意義[56]。

3 小 結(jié)

越來越多的證據(jù)表明，COPD與抑郁存在雙向因果關(guān)系，其相關(guān)機(jī)制復(fù)雜，需要進(jìn)一步探索，及時(shí)的診斷及有效的治療措施將有助于提高COPD合并抑郁癥患者的生活質(zhì)量。