嗜酸性粒細胞性腸炎伴復發(fā)性急性胰腺炎一例

鄒 龍，王 強，吳 晰，王志偉，楊愛明

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 1病理科 2消化內(nèi)科 3放射科，北京 100730

患者男性，46歲，因“間斷腹痛2年”于2019年4月就診于北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科。

2017年5月，患者出現(xiàn)臍周燒灼樣疼痛，下午及夜間發(fā)作，與進食、排便無關，持續(xù)8 h后減輕，伴夜間咳嗽、咳痰、呼吸困難。當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示白細胞6.41×109/L，中性粒細胞2.94×109/L，嗜酸性粒細胞1.06×109/L[正常范圍：(0.02～0.5)×109/L]，膠囊內(nèi)鏡可見小腸黏膜散在充血，診斷為“嗜酸性粒細胞性胃腸炎、哮喘”，予以抗過敏治療后癥狀好轉(zhuǎn)(未使用激素)。

2018年2月，患者無明顯誘因出現(xiàn)上腹部劇烈脹痛，伴惡心、嘔吐。外院查血常規(guī)示白細胞12.66×109/L，中性粒細胞11.59×109/L，嗜酸性粒細胞0.01×109/L；血淀粉酶 874 U/L(正常范圍：25～115 U/L)，脂肪酶 5804 U/L(正常范圍：73～193 U/L)；超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP) 284.82 mg/L；肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、腫瘤標志物、病毒抗體均無異常。腹部增強CT示胰腺腫大，部分壞死，伴周圍多發(fā)積液，肝內(nèi)、外膽管無擴張(圖1A)。予禁食、補液、抑酸治療。2018年4月，經(jīng)空腸營養(yǎng)管行腸內(nèi)營養(yǎng)期間，患者再次出現(xiàn)上腹部鈍痛，復查血常規(guī)示白細胞 5.57×109/L，嗜酸性粒細胞 1.26×109/L；血涂片正常；血淀粉酶305 U/L，脂肪酶1807 U/L；hs-CRP 0.45 mg/L。腹部CT平掃示胰腺腫大、滲出及胰周積液較前改善。胃腸鏡可見十二指腸降部及回腸末段黏膜散在充血，活檢病理可見黏膜固有層較多嗜酸性粒細胞浸潤，其中十二指腸>30個/高倍視野(high power field，HPF)，回腸>56個/HPF?？紤]為“嗜酸性粒細胞性腸炎可能性大，嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)不除外”。予患者口服潑尼松40 mg，每天1次，腹痛明顯改善，嗜酸性粒細胞計數(shù)恢復正常，隨后潑尼松規(guī)律減量，2018年12月減停，期間患者病情穩(wěn)定。

2019年3月，患者再次出現(xiàn)陣發(fā)性上腹脹痛。復查血常規(guī)：白細胞 9.42×109/L，嗜酸性粒細胞 0.14×109/L；血淀粉酶 777 U/L，脂肪酶 8547 U/L；hs-CRP 21.0 mg/L。腹部CT示胰腺周圍包裹性積液范圍較之前明顯增大。

為行進一步診治，患者于2019年4月2日收住北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科病房。自2017年起病至今，患者病程中遇冷后偶發(fā)肢端紅疹。既往史：2010年因鼻息肉、副鼻竇炎行手術治療；2017年診斷為哮喘，應用非甾體抗炎藥可誘發(fā)哮喘發(fā)作，診斷為阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)。個人史：無吸煙、飲酒史。家族史無特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn)，心肺未見異常，腹部平軟，劍突下輕度壓痛，無反跳痛、肌緊張，未觸及包塊，肝脾肋下未及，墨菲征陰性，腸鳴音4次/min。神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。

完善相關檢查：白細胞 11.43×109/L，嗜酸性粒細胞計數(shù)正常；血淀粉酶 589 U/L，脂肪酶 1062 U/L；肝腎功能、血脂、電解質(zhì)均無異常；紅細胞沉降率 40 mm/h，hs-CRP 44.59 mg/L；總IgE 184.0 KU/L(正常范圍：0～60 KU/L)；補體、免疫球蛋白無異常；IgG4無異常；抗中性粒細胞胞漿抗體譜、抗核抗體譜、抗可溶性核抗原抗體譜、抗磷脂抗體譜均為陰性。糞便寄生蟲、過敏原檢測均為陰性。影像學檢查：核磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)示胰體假性囊腫，大小約6.8 cm×4.9 cm，其內(nèi)可見分隔，病變似與主胰管相通，主胰管迂曲擴張(圖1B)。胸部CT平掃示右肺尖多發(fā)肺大泡，左肺鈣化灶，雙側腋窩及縱隔內(nèi)多發(fā)小淋巴結。

圖1 患者胰腺影像學特征

患者中年男性，慢性病程。此次發(fā)病主要臨床表現(xiàn)為腹痛，伴胰酶升高，影像學檢查可見胰腺周圍包裹性積液增多，為急性胰腺炎發(fā)作；患者既往有急性胰腺炎病史，與此次間隔時間超過3個月，考慮為復發(fā)性急性胰腺炎。鑒別診斷的重點在于復發(fā)性急性胰腺炎的病因。急性胰腺炎最常見的病因為膽源性、代謝性及酒精性，但患者無相關病史?；颊卟〕讨性霈F(xiàn)與胰腺炎發(fā)作不平行的腹痛，伴外周血嗜酸性粒細胞升高，腸道黏膜活檢可見較多嗜酸性粒細胞浸潤。既往已完善寄生蟲感染、血液系統(tǒng)疾病、胃腸道炎癥性疾病(如炎癥性腸病)、系統(tǒng)性結締組織病的篩查，均證據(jù)不足；患者雖有藥物過敏史，但發(fā)病前無明確藥物或其他過敏原接觸史，故診斷為嗜酸性粒細胞性腸炎，其也可能因引起壺腹周圍腸壁水腫或纖維化，致使胰液排出受阻，導致急性胰腺炎發(fā)作。此外，患者有AERD病史，結合病程中腸道受累及可疑皮疹，存在多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，需考慮嗜酸性肉芽腫性多血管炎的可能性，而急性胰腺炎的發(fā)作也可能是小血管炎累及胰腺的表現(xiàn)，但目前尚缺乏血管炎或嗜酸性粒細胞浸潤胰腺的組織學證據(jù)支持?；颊叽舜渭毙砸认傺自侔l(fā)，也可能非原發(fā)病所致，而與胰腺周圍包裹性積液壓迫有關，故入院后待患者胰腺炎病情穩(wěn)定后，排除禁忌證，可考慮胰腺周圍包裹性積液穿刺引流。

患者此次住院因急性胰腺炎再次發(fā)作，入院后遂予禁食、抑酸、腸外營養(yǎng)治療，癥狀逐漸改善，血淀粉酶、脂肪酶逐漸下降，開始逐步過渡為腸內(nèi)營養(yǎng)。2019年4月17日腸內(nèi)營養(yǎng)期間，患者突發(fā)左上腹劇烈脹痛，查體可見左上腹新發(fā)包塊，復查血淀粉酶、脂肪酶分別降至200 U/L、227 U/L，hs-CRP 25.18 mg/L。復查腹部CT示胰腺周圍囊性積液范圍較前增大，左側可見一新發(fā)囊性改變(圖2A)。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasound，EUS)示胃底體旁巨大囊性病變，大小為6.7 cm×5.8 cm，內(nèi)部回聲均勻；其旁另見一長徑約10 cm的低回聲病變，囊壁顯示不清，內(nèi)可見分隔樣改變，考慮液化不完全性滲出可能(圖2B)?；颊咭戎茉俅纬霈F(xiàn)大量滲出，需將液化完全的囊腫進行引流，緩解囊腫對胰管的壓迫。但考慮到患者近期急性胰腺炎發(fā)作，且胰管近端狹窄明顯，周圍不除外纖維化，經(jīng)胰管操作難度較高，并可能加重胰腺炎。故2019年4月19日全麻下行EUS，在充分評估穿刺路徑并除外假性動脈瘤后，行經(jīng)胃囊腫穿刺引流+雙豬尾塑料支架置入術。術中抽取囊液呈淡黃色，送檢結果顯示：淀粉酶32 431 U/L，脂肪酶>150 000 U/L，癌胚抗原0.6 μg/L，糖類抗原19- 9 3507 KU/L。

圖2 患者入院后腹部CT及超聲內(nèi)鏡影像學特征

術后患者腹痛緩解，左上腹包塊消失，逐漸過渡為經(jīng)口半流質(zhì)飲食。EUS引流術后1周，患者突發(fā)中上腹脹痛，伴嘔鮮血，血紅蛋白由129 g/L降至95 g/L，腹部CT示胃-囊腫引流管附近大量新發(fā)高密度影?？紤]為囊內(nèi)出血可能性大，遂急診行上消化道動脈造影，可見腸系膜上動脈分支多發(fā)假性動脈瘤形成(圖3A)，予彈簧圈栓塞?；颊哐t蛋白穩(wěn)定于100 g/L以上，胃液引流轉(zhuǎn)清亮。

EUS引流術后17 d，患者再發(fā)腹痛，胃管內(nèi)新見暗紅色液體，血紅蛋白由127 g/L降至90 g/L。再次急診行上消化道動脈造影，胃網(wǎng)膜右動脈一分支可見假性動脈瘤及對比劑外溢，予微彈簧圈栓塞(圖3B)。栓塞術后患者癥狀好轉(zhuǎn)，次日胃液轉(zhuǎn)清亮，血紅蛋白、血淀粉酶及脂肪酶逐漸恢復正常，逐步過渡為經(jīng)口進食后，于2019年5月14日出院。術后1年復查，患者病情穩(wěn)定。

圖3 患者上消化道動脈造影圖像

患者病程后期胰腺炎反復發(fā)作可能與胰腺周圍包裹性積液所致的主胰管引流不暢有關，故有穿刺引流指征。但考慮到患者近端主胰管明顯狹窄，不除外因長期病變引起局部纖維化所致，經(jīng)十二指腸乳頭放置胰管支架困難，且有加重胰腺炎的風險，因此選擇EUS引導下經(jīng)胃囊腫穿刺引流。囊液檢測結果符合假性囊腫囊液特征。穿刺引流術后，患者胰周積液完全吸收，胰腺炎未再發(fā)作，提示治療有效。但患者引流術后的并發(fā)癥值得討論。研究表明，胰腺假性囊腫穿刺引流相關出血的發(fā)生率為0～17%，多發(fā)生于術中，術后相對少見[1]。引流術后出血的原因：(1)可能由于術前積液對血管的壓迫，導致術前評估時未能清楚地識別病變血管，引流后胰酶和胃酸共同對囊內(nèi)血管產(chǎn)生消化作用所致；(2)原積液遠端引流后受到牽拉，致使假性動脈瘤形成并導致后續(xù)出血；(3)支架的留置對臨近血管壁造成持續(xù)性刺激，形成假性動脈瘤并破裂出血。

本例患者初次動脈造影時，發(fā)現(xiàn)囊壁遠端多發(fā)假性動脈瘤形成，可能為胰液引流后囊壁受牽拉和消化液共同作用所致；第二次動脈造影時，可見支架旁胃網(wǎng)膜右動脈破裂出血，不除外支架刺激所致。假性動脈瘤出血的早期識別和處理非常重要。當具有胰腺炎或胰腺假性囊腫病史的患者突發(fā)不明原因的貧血、假性囊腫增大、消化道出血時，需考慮假性動脈瘤出血的可能，經(jīng)導管血管造影是假性動脈瘤診療的最佳方式。如果對假性動脈瘤出血患者僅進行基礎生命支持，其死亡率大于90%；手術死亡率為20%～30%；動脈栓塞治療的成功率最高，其死亡率約為16%，但也存在復發(fā)風險[2]。因此，對于此類患者，建議首選血管造影栓塞。

患者出院后長期口服酮替芬、孟魯司特鈉，規(guī)律隨訪，血常規(guī)嗜酸性粒細胞計數(shù)無異常。術后1年，復查腹部CT示支架已自行脫落，胰腺周圍無明顯滲出，胰體尾萎縮伴胰管擴張(圖4)；胃鏡可見胃體后壁局灶性瘢痕，十二指腸黏膜未見異常，但活檢仍可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，密集處約20個/HPF。隨訪2年，患者因鼻息肉復發(fā)再次行手術治療，組織病理可見較多嗜酸性粒細胞浸潤。

圖4 患者術后1年腹部CT示胰體尾部萎縮伴胰管擴張，胰周未見滲出、積液或囊性病變(箭頭)

本例患者臨床突出表現(xiàn)為復發(fā)性急性胰腺炎，及與之發(fā)作不平行的嗜酸性粒細胞性腸炎，合并阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病。該病例主要存在兩個重要臨床問題，一是復發(fā)性急性胰腺炎的病因診斷，二是胰腺局部并發(fā)癥的處理。目前，已有關于嗜酸性粒細胞性腸炎合并急性胰腺炎的病例報道，認為嗜酸性粒細胞浸潤可能導致壺腹及其周圍十二指腸水腫、纖維化，甚至變形，從而導致急性胰腺炎發(fā)生[3- 4]。而本例患者的特殊之處在于合并AERD，又被稱為阿司匹林耐受不良三聯(lián)征：若患者同時具備支氣管哮喘、慢性鼻炎-鼻竇炎伴鼻息肉病、環(huán)氧合酶- 1抑制性非甾體抗炎藥攝入后出現(xiàn)急性呼吸道反應3個特征，即可明確臨床診斷[5]。亦有研究報道，73%的嗜酸性粒細胞性腸炎患者至少存在一種特應性狀態(tài)，如過敏性鼻竇炎、支氣管哮喘、特應性皮炎、食物過敏等病史[6]。然而，此兩種疾病同時出現(xiàn)可否視為偶然仍有待討論。本例患者有上呼吸道、下呼吸道、胃腸道及可疑的皮膚等多系統(tǒng)受累證據(jù)，此時需考慮系統(tǒng)性疾病的可能。

EGPA是一種主要累及肺、鼻竇、心臟、神經(jīng)、皮膚的多系統(tǒng)疾病，約37%～62%的患者可累及胃腸道[7]。EGPA的臨床過程包括前驅(qū)期、嗜酸性粒細胞期和血管炎期，前驅(qū)期主要表現(xiàn)為支氣管哮喘和鼻竇炎，嗜酸性粒細胞期可能出現(xiàn)嗜酸性粒細胞的廣泛浸潤，但尚無血管炎表現(xiàn)[8]。從前驅(qū)期癥狀出現(xiàn)至進入血管炎期出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，平均潛伏期為3～4年[9]。在嗜酸性粒細胞期，患者若存在消化道受累，而內(nèi)鏡活檢難以取得血管炎表現(xiàn)的組織標本，可能誤診為嗜酸性粒細胞性腸炎[10]。此外，亦有研究報道首診為AERD的EGPA病例[11]，但EGPA導致胰腺炎的報道非常罕見[12]。文獻報道1例EGPA患者突發(fā)胰尾囊性病變，采用手術治療，病理提示囊腫周圍脂肪組織內(nèi)小血管內(nèi)彈力層破壞，伴嗜酸性粒細胞浸潤增多，符合血管炎表現(xiàn)[13]。雖然根據(jù)本例患者的臨床表現(xiàn)，考慮為EGPA，但組織學證據(jù)仍是EGPA確診的重要依據(jù)，而本病例尚未獲得[14]；囊液的嗜酸性粒細胞計數(shù)可能對診斷有一定幫助。鑒于目前患者病情尚處于穩(wěn)定階段，不除外疾病正處于發(fā)展進程中，后續(xù)仍需密切隨診觀察病情變化，若疾病進展，出現(xiàn)其他典型EGPA系統(tǒng)性受累表現(xiàn)，或獲得嗜酸性粒細胞性血管炎相關證據(jù)，則更支持EGPA診斷，后續(xù)應加強治療。

本例患者確診為嗜酸性粒細胞性腸炎伴復發(fā)性急性胰腺炎，合并阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病。因患者存在多系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)及嗜酸性粒細胞浸潤的組織學表現(xiàn)，故疑診為EGPA，但確診的證據(jù)尚不充分。雖經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療和胰腺局部并發(fā)癥處理后病情好轉(zhuǎn)，但原發(fā)病仍需密切隨訪，警惕疾病復發(fā)或進展。若出現(xiàn)典型的肺部浸潤、神經(jīng)病變或腎臟受累，或有嗜酸性粒細胞性肉芽腫性血管炎相關的組織學證據(jù)，將更支持EGPA診斷。胰腺假性囊腫相關的假性動脈瘤出血是較為少見且死亡率較高的并發(fā)癥，在臨床實踐過程中需注意識別并積極處理。當有胰腺炎或胰腺假性囊腫病史的患者突發(fā)不明原因的貧血、假性囊腫增大、消化道出血時，需考慮假性動脈瘤出血的可能。經(jīng)導管血管造影是假性動脈瘤診斷和治療的最佳方式，臨床工作中若懷疑假性動脈瘤出血，應盡早行經(jīng)導管血管造影。

作者貢獻：鄒龍、王強負責收集臨床資料，撰寫和修改論文；吳晰、王志偉負責協(xié)助完成手術，采集并分析相關數(shù)據(jù)；楊愛明負責臨床資料及數(shù)據(jù)審核。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突