右心室-肺動(dòng)脈耦合在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用進(jìn)展

段安琪，羅 勤，趙智慧，趙 青，柳志紅

國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院肺血管病中心，北京 100037

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是以肺動(dòng)脈壓力升高為主要特征的一種異常血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和病理生理綜合征，其病因復(fù)雜、病情進(jìn)展迅速，如診斷不及時(shí)或未予以有效干預(yù)，患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差[1]。多種病因和不同發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的PH患者肺血管結(jié)構(gòu)和功能改變，可引起右心室后負(fù)荷持續(xù)升高而累及右心室[2]。右心功能與PH患者的預(yù)后密切相關(guān)，失代償性右心衰竭是世界衛(wèi)生組織PH臨床分類中的第一大類即動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)患者死亡的首要原因[3]，因此，國際指南建議臨床使用右心導(dǎo)管、超聲心動(dòng)圖等工具常規(guī)監(jiān)測PH患者的右心功能[4]，以早期識別可能發(fā)生的右心衰竭。

心室-動(dòng)脈耦合屬于生理學(xué)概念，是指心室功能與大動(dòng)脈功能之間的相互匹配和適應(yīng)關(guān)系，其中左心室-主動(dòng)脈耦合已在高血壓、左心功能不全和休克患者中得到較為充分的研究[5- 6]；而在PH患者中，研究者關(guān)注的重點(diǎn)是右心室與肺動(dòng)脈的耦合關(guān)系，特別是右心室收縮功能對升高的后負(fù)荷的適應(yīng)能力。大量研究表明，右心室-肺動(dòng)脈耦合是衡量右心室功能的關(guān)鍵指標(biāo)，對PH患者的預(yù)后起決定性作用[7]。近年來，右心室-肺動(dòng)脈耦合的有創(chuàng)評估已在PH的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中得到了廣泛研究，其無創(chuàng)替代指標(biāo)也在PH的早期篩查、鑒別診斷和預(yù)后評估中引發(fā)了持續(xù)關(guān)注。本研究旨在對現(xiàn)有右心室-肺動(dòng)脈耦合評估方法進(jìn)行總結(jié)，并重點(diǎn)分析基于超聲的右心室-肺動(dòng)脈耦合無創(chuàng)評估的臨床意義，以期為PH的臨床診療提供參考。

1 右心室-肺動(dòng)脈耦合的原理

生理情況下，肺循環(huán)主要由低阻力、高順應(yīng)性的血管構(gòu)成，肌壁較薄的右心室在較低的后負(fù)荷下將足量的血液泵入肺動(dòng)脈。PH早期，肺血管發(fā)生重構(gòu)，以致右心室后負(fù)荷輕度增加并通過代償性心肌肥厚增加收縮力，以維持正常的心輸出量而不發(fā)生擴(kuò)張(等長調(diào)節(jié))[7]；隨PH進(jìn)展，肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，長期處于超負(fù)荷狀態(tài)的右心室無法繼續(xù)相應(yīng)地增加收縮力，即右心室與肺循環(huán)失耦合。為延緩心輸出量的下降，右心室擴(kuò)張(異長調(diào)節(jié))并導(dǎo)致一系列功能障礙，最終進(jìn)入右心功能失代償階段[3](圖1)。除累及右心功能外，擴(kuò)張的右心室可通過室間隔在舒張末期向左移位而影響左心室充盈，導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)下降和功能障礙[8]。由此可見，右心室-肺動(dòng)脈耦合是心肺循環(huán)維持正常生理功能的關(guān)鍵因素。

圖1 肺動(dòng)脈高壓中右心室-肺動(dòng)脈失耦合的病理生理機(jī)制

右心室-肺動(dòng)脈失耦合現(xiàn)象在PH患者中普遍存在，是PH進(jìn)展為失代償性右心衰竭并導(dǎo)致不良預(yù)后的重要環(huán)節(jié)[9]，合理規(guī)范的靶向藥物治療可通過擴(kuò)張肺血管而降低右心后負(fù)荷，改善右心重構(gòu)與功能障礙，促使右心室與肺循環(huán)恢復(fù)正常耦合，從而提高患者的生存率。既往PH相關(guān)研究傾向于將右心室和肺動(dòng)脈視為兩個(gè)孤立的單元分別進(jìn)行評估，而忽略了二者在生理功能上的密切聯(lián)系。右心室-肺動(dòng)脈耦合則強(qiáng)調(diào)以整體性視角理解PH的病理生理機(jī)制，該理念逐漸被臨床認(rèn)可。

2 右心室-肺動(dòng)脈耦合的有創(chuàng)評估

心室-動(dòng)脈耦合的定量評估最早始于20世紀(jì)70年代。Suga等[10]使用電導(dǎo)導(dǎo)管記錄了心室在心動(dòng)周期中不同時(shí)刻的壓力和容積，并分別將其作為Y軸和X軸繪制壓力-容積環(huán)，通過壓力與容積之間的關(guān)系定量評估非負(fù)荷依賴的心室收縮功能參數(shù)心室收縮末期彈性(end systolic elastance, Ees)，以及心室后負(fù)荷參數(shù)動(dòng)脈彈性(arterial elastance, Ea)。在計(jì)算Ees時(shí)，需在至少2個(gè)壓力-容積環(huán)的收縮末期處取值，通過線性回歸法獲取收縮末期壓力-容積關(guān)系的斜率，而Ea則需通過收縮末期壓力與每搏輸出量的比值進(jìn)行計(jì)算，Ees與Ea的比值(Ees/Ea)即為心室-動(dòng)脈耦合參數(shù)，可視為校正了后負(fù)荷的心室收縮能力[9]。研究表明，生理狀況下Ees/Ea在1.5～2.0時(shí)提示右心室-肺動(dòng)脈耦合良好，此條件下右心可在最低耗能下實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的心輸出量；而PH患者的Ees/Ea普遍降低，此現(xiàn)象與肺血管重構(gòu)導(dǎo)致的后負(fù)荷升高及右心功能障礙有關(guān)[11- 13]。

目前，電導(dǎo)導(dǎo)管壓力-容積環(huán)法仍是評價(jià)心室-動(dòng)脈耦合狀況的金標(biāo)準(zhǔn)，該項(xiàng)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于PH的基礎(chǔ)研究，如通過動(dòng)物模型探索急慢性PH的病理生理特點(diǎn)[14- 15]、比較不同靶向藥物對右心室-肺動(dòng)脈耦合的影響等[16]。鑒于導(dǎo)管操作的技術(shù)難度以及侵入性，該技術(shù)未在臨床得到推廣。此外，在右心室形態(tài)不規(guī)則的情況下，采用電導(dǎo)導(dǎo)管估計(jì)的心室容積可能存在較大誤差。針對上述問題，多種評估右心室-肺動(dòng)脈耦合的替代方法被陸續(xù)提出，如使用“單次心搏法”降低操作風(fēng)險(xiǎn)[17]，聯(lián)合心臟磁共振提高右心室容積的測量精度[18]，在導(dǎo)管的基礎(chǔ)上使用超聲實(shí)現(xiàn)“半無創(chuàng)”評估右心室-肺動(dòng)脈耦合等[19- 20]，但該方法由于費(fèi)用昂貴、患者接受度低等問題仍未得到廣泛應(yīng)用。在臨床上，盡管右心室-肺動(dòng)脈耦合與PH預(yù)后的相關(guān)性已得到公認(rèn)，但目前并無證據(jù)支持需常規(guī)對PH患者進(jìn)行有創(chuàng)Ees/Ea評估。

3 右心室-肺動(dòng)脈耦合的無創(chuàng)評估

近年來，基于超聲心動(dòng)圖的右心室-肺動(dòng)脈耦合無創(chuàng)評估是心內(nèi)科研究的熱點(diǎn)之一。從原理來看，右心室-肺動(dòng)脈耦合的無創(chuàng)評估工具必須能同時(shí)評價(jià)右心室的收縮功能和后負(fù)荷。作為PH篩查、風(fēng)險(xiǎn)評估和隨訪管理中最重要的工具之一，超聲心動(dòng)圖不僅可提供關(guān)于血流動(dòng)力學(xué)和右心功能的大量信息，且具有安全、經(jīng)濟(jì)、可床旁進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)，因此由傳統(tǒng)二維超聲心動(dòng)圖、二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖和三維超聲心動(dòng)圖等衍生的右心室-肺動(dòng)脈耦合指標(biāo)具有在臨床推廣應(yīng)用的巨大潛力。

超聲衍生的右心室-肺動(dòng)脈耦合指標(biāo)絕大多數(shù)是傳統(tǒng)超聲參數(shù)以比值的形式進(jìn)行的組合，這些比值通過模擬Ees/Ea的原理進(jìn)而估測右心室與肺動(dòng)脈之間的耦合關(guān)系，其中比值的分子多為可反映右心室收縮功能的參數(shù)，如三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)、三尖瓣環(huán)收縮期峰值運(yùn)動(dòng)速度、右心室面積變化分?jǐn)?shù)等，分母則主要為與右心室后負(fù)荷相關(guān)的參數(shù)，如收縮期肺動(dòng)脈壓力(pulmonary artery systolic pressure, PASP)、肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間等[21- 22]。此外，有研究者將肺動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)時(shí)間(收縮壓的脈搏波由肺動(dòng)脈瓣傳導(dǎo)至肺靜脈的時(shí)間)，作為右心室-肺動(dòng)脈耦合的評估指標(biāo)[23]。Tello等[20]在一項(xiàng)納入52例PAH和慢性血栓栓塞性PH患者的研究中比較了多個(gè)超聲組合指標(biāo)與金標(biāo)準(zhǔn)電導(dǎo)導(dǎo)管“單次心搏法”測定的Ees/Ea的相關(guān)性，并以Ees/Ea=0.805為界值，通過受試者操作特征曲線下面積(area under the curve, AUC)評估各指標(biāo)對右心室與肺循環(huán)失耦合的區(qū)分度，發(fā)現(xiàn)TAPSE/PASP是金標(biāo)準(zhǔn)Ees/Ea最為理想的無創(chuàng)替代指標(biāo)(AUC=0.816，P<0.05)。TAPSE/PASP等無創(chuàng)指標(biāo)為右心室-肺動(dòng)脈耦合的床旁評估和動(dòng)態(tài)監(jiān)測提供了極大便利，未來有望成為PH風(fēng)險(xiǎn)評估和危險(xiǎn)分層的常規(guī)參數(shù)。

由于右心室?guī)缀涡螤畈灰?guī)則且心肌力學(xué)功能模式較復(fù)雜，使用傳統(tǒng)二維超聲心動(dòng)圖評估右心室形態(tài)和功能的準(zhǔn)確性受到限制，而使用二維超聲斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)測量的右心室應(yīng)變和應(yīng)變率，以及使用三維超聲心動(dòng)圖測量的右心室射血分?jǐn)?shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)和每搏輸出量等參數(shù)則無需依賴右心室?guī)缀螌W(xué)假設(shè)，可更為精準(zhǔn)地反映右心室收縮功能，在右心室-肺動(dòng)脈耦合的無創(chuàng)評估中受到廣泛關(guān)注[24- 25]。Iacoviello等[26]在315例慢性心力衰竭(heart failure, HF)患者中采用右心室整體縱向應(yīng)變、右心室游離壁應(yīng)變與PASP的比值分別評估右心室-肺動(dòng)脈耦合，發(fā)現(xiàn)此2個(gè)指標(biāo)均與HF患者隨訪中全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。Nochioka等[27]對社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列中的728名參與者進(jìn)行三維超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)現(xiàn)RVEF/PASP降低不僅提示嚴(yán)重的心功能障礙，其與患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高的關(guān)系更為密切。雖然上述指標(biāo)與右心室-肺動(dòng)脈耦合的相關(guān)性可能更強(qiáng)，但由于檢測手段的普及程度不及傳統(tǒng)二維超聲，目前尚缺乏在PH人群中的相關(guān)研究，此類無創(chuàng)超聲指標(biāo)代替Ees/Ea的可行性仍有待探索。

4 TAPSE/PASP在PH中的應(yīng)用

在PH人群中，TAPSE/PASP是當(dāng)前研究最為深入的無創(chuàng)性右心室-肺動(dòng)脈耦合參數(shù)。2013年，Guazzi等[28]最早提出可通過TAPSE/PASP評估右心室-肺動(dòng)脈耦合并預(yù)測HF患者臨床結(jié)局，隨后TAPSE/PASP的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大至各個(gè)臨床分類的PH、高血壓、急性肺栓塞以及瓣膜手術(shù)患者中[29- 32]。通過對2個(gè)臨床常見的超聲指標(biāo)PASP、TAPSE進(jìn)行整合，TAPSE/PASP可同時(shí)反映右心室收縮功能和后負(fù)荷變化情況，從而將右心與肺循環(huán)作為一個(gè)整體進(jìn)行分析，其評估結(jié)果相比單一指標(biāo)更優(yōu)，在PH早期篩查、鑒別診斷及風(fēng)險(xiǎn)評估中均體現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值[28,30]。

4.1 TAPSE/PASP與PH的早期篩查

Colalillo等[33]對51例疑似PAH的系統(tǒng)性硬化患者同時(shí)采用DETECT流程(一種在系統(tǒng)性硬化患者中早期篩查PAH的評分工具)和TAPSE/PASP進(jìn)行早期篩查，并對DETECT流程篩選出的患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查測定肺動(dòng)脈壓力，發(fā)現(xiàn)以0.60 mm/mm Hg為界值時(shí)，TAPSE/PASP診斷PAH的陽性預(yù)測值為62.5%，可作為DETECT流程的有效補(bǔ)充。Gall等[34]在PH新定義的背景下比較了不同超聲指標(biāo)篩查PH的效能，并提出在超聲測量的三尖瓣反流壓差≤46 mm Hg(1 mm Hg=0.013 kPa)人群中，TAPSE與三尖瓣反流壓差的比值可更精確地識別右心導(dǎo)管測量的肺動(dòng)脈平均壓>20 mm Hg患者。上述研究均支持TAPSE/PASP等超聲參數(shù)可用于識別臨床前階段和疾病早期PH患者的結(jié)論，進(jìn)而指導(dǎo)臨床有針對性地開展右心導(dǎo)管檢查。

4.2 TAPSE/PASP與PH的鑒別診斷

混合性毛細(xì)血管前和后性PH的TAPSE/PASP普遍更低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高。Gorter等[35]研究發(fā)現(xiàn)，TAPSE/PASP有助于孤立性毛細(xì)血管后性PH與混合性毛細(xì)血管前和后性PH的鑒別診斷；TAPSE/PASP以0.36 mm/mm Hg為臨界值時(shí)，識別混合性毛細(xì)血管前和后性PH的靈敏度、特異度分別為86%和79%，AUC達(dá)0.86，具有較好的區(qū)分度。

4.3 TAPSE/PASP與 PH的預(yù)后評估

Guazzi等[36]在一項(xiàng)納入459例HF患者(多數(shù)為左心疾病所致的PH患者)的研究中發(fā)現(xiàn)，TAPSE/PASP與心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)測定的峰值攝氧量呈正相關(guān)(r=0.34，P<0.001)，與二氧化碳通氣當(dāng)量斜率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.48，P<0.001)；TAPSE/PASP較低(<0.40 mm/mm Hg)患者的運(yùn)動(dòng)耐量下降、通氣效率受損，更易出現(xiàn)振蕩呼吸，隨訪4年后發(fā)現(xiàn)此類人群發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增高。隨后，Guazzi等[37]對219例射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者(多數(shù)為左心疾病所致的PH患者)進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，發(fā)現(xiàn)HF患者TAPSE/PASP降低不僅與血流動(dòng)力學(xué)惡化有關(guān)，且提示更高的因心血管原因再住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。Tello等[38]以290例PAH患者為研究對象分析了TAPSE/PASP與心肺功能及預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示TAPSE/PASP較低患者(<0.19 mm/mm Hg)的病情更重，且具有更差的世界衛(wèi)生組織心功能分級；此外，較低的TAPSE/PASP值與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，特別是與肺血管阻力增高和肺動(dòng)脈順應(yīng)性降低顯著相關(guān)，并可反映超聲心動(dòng)圖測定的三尖瓣反流、右心房和右心室擴(kuò)張嚴(yán)重程度；多因素Cox回歸模型校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，TAPSE/PASP與PAH患者全因死亡獨(dú)立相關(guān)(HR=4.13, 95%CI：2.02～8.48,P<0.001)。Guo等[39]在一項(xiàng)前瞻性研究中對112例系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH患者進(jìn)行了中位數(shù)為18個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)TAPSE/PASP和6 min步行距離是此類PAH患者臨床病情惡化及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，當(dāng)TAPSE/PASP<0.184 mm/mm Hg和/或6 min步行距離<395 m時(shí)，提示PAH患者預(yù)后不佳。上述研究表明，TAPSE/PASP是對PH患者進(jìn)行病情評估和風(fēng)險(xiǎn)分層的一個(gè)重要參數(shù)，未來有望更廣泛地用于指導(dǎo)治療和療效評估。

4.4 TAPSE/PASP的局限性

TAPSE/PASP具有便捷、安全性高、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景廣闊，但其準(zhǔn)確性受到超聲固有局限性的影響。首先，雖然在生理狀態(tài)下TAPSE所代表的縱向收縮能力是右心室泵血功能的主要成分，但PH患者右心室結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化時(shí)，室壁運(yùn)動(dòng)的橫向及前后向成分對整體射血分?jǐn)?shù)的貢獻(xiàn)率也可能隨之改變，此時(shí)TAPSE無法準(zhǔn)確反映右心室的整體收縮能力。其次，超聲對PASP的測量受多種因素的影響，在聲窗欠佳、頻譜質(zhì)量差、三尖瓣反流信號無法測定時(shí)[40]，由三尖瓣反流速度估測的PASP存在高估或低估的可能，不能代替右心導(dǎo)管的測量結(jié)果。最后，右心室后負(fù)荷由固定性負(fù)荷和搏動(dòng)性負(fù)荷兩部分組成，而PASP僅可反映固定性負(fù)荷[41]，造成對右心室后負(fù)荷評估的準(zhǔn)確性降低。鑒于上述局限性，TAPSE/PASP在PH中應(yīng)用的臨床意義仍有待進(jìn)一步考證。

5 小結(jié)與展望

右心室-肺動(dòng)脈耦合與PH患者的預(yù)后具有高度相關(guān)性，評估右心室-肺動(dòng)脈耦合有助于揭示隱匿的右心功能障礙，從而進(jìn)行早期干預(yù)，延緩病情進(jìn)展并改善患者預(yù)后。盡管通過壓力-容積環(huán)計(jì)算的Ees/Ea是診斷右心室-肺動(dòng)脈耦合的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前已獲得的研究證據(jù)初步表明無創(chuàng)超聲心動(dòng)圖檢查在右心室-肺動(dòng)脈耦合的評估中具有較大優(yōu)勢和潛力。超聲指標(biāo)TAPSE/PASP具有無創(chuàng)性的優(yōu)勢，在PH患者右心室-肺動(dòng)脈耦合評估中受到廣泛關(guān)注，有望成為PH篩查、鑒別診斷與預(yù)后評估的常規(guī)參數(shù)，輔助臨床決策。相信隨著更多無創(chuàng)性評估指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，右心室-肺動(dòng)脈耦合在PH臨床診療中的應(yīng)用有望得到多方面推廣。未來需進(jìn)一步驗(yàn)證新型無創(chuàng)指標(biāo)與右心室-肺動(dòng)脈耦合診斷金標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性與一致性，并揭示右心室-肺動(dòng)脈耦合受損的界值。目前PH中使用二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖和三維超聲心動(dòng)圖評估右心室-肺動(dòng)脈耦合的數(shù)據(jù)較少，有待更深入的探討并進(jìn)行綜合性評價(jià)。此外，還應(yīng)基于無創(chuàng)性指標(biāo)在人群中展開不同PH治療方案對右心室-肺動(dòng)脈耦合優(yōu)化效果的相關(guān)研究，以精準(zhǔn)化指導(dǎo)臨床治療決策。

作者貢獻(xiàn)：段安琪負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索并撰寫論文初稿；羅勤、趙智慧、趙青負(fù)責(zé)論文修訂；柳志紅提供寫作思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突