顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的治療現(xiàn)狀與未來

羅繼昌，王 韜，焦力群，2

中國國際神經(jīng)科學(xué)研究所 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 1神經(jīng)外科 2介入放射科，北京 100053

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是導(dǎo)致缺血性卒中最主要的病因之一，在中國卒中人群中的發(fā)病率高達33%～50%，而白種人和黑種人的發(fā)病率僅為5%～29%[1- 6]。保守估計我國ICAS相關(guān)卒中患者每年新增病例約100萬，由此導(dǎo)致的直接經(jīng)濟損失每年超過200億元，嚴重危害國民生命健康，制約社會和經(jīng)濟發(fā)展[7]。

目前針對ICAS的防控和治療手段主要包括藥物和血管內(nèi)介入治療。隨著SAMMPRIS和VISSIT研究成果的發(fā)表，藥物治療被大多數(shù)歐美指南推薦為ICAS的首選治療方式，但研究發(fā)現(xiàn)即使積極進行藥物治療，癥狀性ICAS患者的1年卒中復(fù)發(fā)率仍高達20%[8- 10]。因此，血管內(nèi)介入治療作為一種有效的替代治療方式，對于重度狹窄、藥物難治性及血流動力學(xué)障礙的患者發(fā)揮了巨大作用。

在此背景下，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科主導(dǎo)的CASSISS研究，聯(lián)合國內(nèi)7家三級甲等醫(yī)院歷經(jīng)10年的研究顯示，30 d內(nèi)卒中或死亡的發(fā)生率在介入組為5.1%，藥物組為2.2%；介入組與藥物組1年隨訪期間的復(fù)合終點無顯著性差異(8.0%比7.2%，P=0.82)；2年責(zé)任血管區(qū)域卒中復(fù)發(fā)率亦無顯著性差異(9.9% 比 9.0%，P=0.80)；3年累積復(fù)合終點同樣無顯著性差異(14.2% 比 18.0%，P=0.31)[11]。相較于SAMMPRIS和VISSIT研究，雖然CASSISS研究首次證明了ICAS血管內(nèi)治療不劣于藥物治療，但鑒于血管內(nèi)治療的有創(chuàng)性和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)考量，單純藥物治療仍是ICAS患者首選的治療方式。然而，單純藥物治療對于ICAS所致卒中的二級預(yù)防效果是有限的，即使藥物治療的療效相較于10年前有了顯著提升，但3年的卒中復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險仍達18%，ICAS藥物治療的效果遠未達到臨床預(yù)期，重新認識 ICAS很有必要[11]。因此，本文對ICAS的疾病特點、治療現(xiàn)狀和未來方向進行深入分析和闡述。

1 ICAS的疾病特點

動脈粥樣硬化是泛血管性疾病，在冠狀動脈、外周血管和腦血管等動脈均可發(fā)生，其形成機制基本是一致的——血管內(nèi)皮細胞在機械應(yīng)力或生物化學(xué)物質(zhì)刺激下發(fā)生損傷。以低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)為主的脂質(zhì)在內(nèi)膜下沉積，逐漸形成脂斑、脂質(zhì)條紋、粥樣瘤等病理結(jié)構(gòu)。隨著斑塊逐漸增大，一方面導(dǎo)致血管管腔狹窄，影響血流；另一方面增大的斑塊趨于不穩(wěn)定，易發(fā)生斑塊破裂，進而發(fā)生急性栓塞事件[12- 13]。與冠狀動脈和外周血管粥樣硬化不同，ICAS具有三大獨特特征。

1.1 組織結(jié)構(gòu)特殊性

與冠狀動脈及外周血管等顱外血管管壁結(jié)構(gòu)類似，顱內(nèi)動脈也由內(nèi)膜、中膜和外膜三層結(jié)構(gòu)組成，但顱內(nèi)動脈缺乏外彈力層和滋養(yǎng)血管。相較于顱外動脈，顱內(nèi)動脈內(nèi)彈性板致密，無外彈力層，血管中膜較薄，外膜較少且僅有少量彈性纖維，缺乏滋養(yǎng)血管[14- 15]。頸內(nèi)動脈巖骨段(入顱處)血管的部分彈力層仍存在，但其海綿竇段的外彈力層缺失，此交接部位是狹窄形成的常見部位[16]。正常情況下，顱內(nèi)動脈缺乏滋養(yǎng)血管，主要因為顱內(nèi)動脈管壁較薄，且外膜被腦脊液包繞，血管的營養(yǎng)供給可通過腦脊液彌散實現(xiàn)[17]。但隨著年齡的增長或發(fā)生導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)變化的疾病時，如動脈粥樣硬化、血管炎、動脈瘤等，顱內(nèi)動脈將形成(異常)滋養(yǎng)血管[18]。因此，顱內(nèi)動脈滋養(yǎng)血管的出現(xiàn)亦提示其管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，預(yù)示血管疾病的發(fā)生，同時這些特殊的結(jié)構(gòu)特征也可能導(dǎo)致其外向代償性擴張能力受限。此外，從血管解剖結(jié)構(gòu)來看，顱內(nèi)動脈相較于冠狀動脈和外周血管更為迂曲，導(dǎo)致血管內(nèi)治療難度增加，對器械的順應(yīng)性和術(shù)者要求更高，增加了血管內(nèi)治療圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

1.2 流行病學(xué)特殊性

ICAS是亞洲人群的高發(fā)疾病，歐美人群的發(fā)病率較低。有研究報道，韓國短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中住院人群的ICAS發(fā)病率高達65%[19]，印度人群的ICAS發(fā)病率高達50%[20]，中國人群的ICAS發(fā)病率亦高達47%[7]，而歐美人群的ICAS發(fā)病率僅為8%～12%[21- 23]。除此之外，相較于歐美人群，ICAS在亞洲人群中所致卒中的發(fā)生年齡也更年輕[24]?；蛞赘行院脱芪ｋU因素控制不佳可能是亞洲人群ICAS高發(fā)的主要原因。最新研究報道，LPL rs320突變體可能是ICAS的危險基因，其在亞洲人群中多見，而CYP11B2 rs1799998突變體可能是ICAS的保護性基因，在歐美和亞洲人種中均存在突變[25]。除人種基因差異外，經(jīng)濟發(fā)展水平也影響ICAS的發(fā)病率。相較于歐美發(fā)達國家，亞洲發(fā)展中國家由于缺乏完善的醫(yī)療體系和足夠的醫(yī)療資源，導(dǎo)致亞洲國家人群的高血壓、糖尿病和高血脂癥等慢性疾病控制率不佳，促進了ICAS的發(fā)生和發(fā)展[26]。

1.3 發(fā)病機制特殊性

冠狀動脈粥樣硬化斑塊所致心肌梗死最常見的發(fā)病機制是斑塊破裂，血栓脫落導(dǎo)致遠端血管栓塞，可合并病變血管輕度狹窄甚至不狹窄。雖然ICAS斑塊破裂是其常見發(fā)病機制，但斑塊增大導(dǎo)致管腔狹窄在臨床診療中并不少見。有研究發(fā)現(xiàn)ICAS的嚴重程度與卒中風(fēng)險具有強關(guān)聯(lián)性，比斑塊破裂在臨床中更為常見[27]，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因是腦血管在內(nèi)膜增厚時易發(fā)生管腔皺縮，血管的外向代償重塑能力減弱[28]。與冠狀動脈相比，橫斷面外側(cè)直徑大于 3.7 mm的顱內(nèi)動脈外向代償性重塑能力更弱。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈的外向代償性重塑可使管壁外向重塑面積高達40%的血管面積而保持管腔不狹窄，然而顱內(nèi)動脈的這種代償能力僅為6%[29]。

2 ICAS的治療現(xiàn)狀

ICAS的治療主要包括藥物治療和血管內(nèi)治療。雖然藥物治療是目前國際公認的首選治療方式，但單純藥物治療的預(yù)防效果并不佳。SAMMPRIS研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，ICAS所致分水嶺梗死的患者1年卒中復(fù)發(fā)率高達37%[30]。此外，藥物治療對于遠期預(yù)防效果也存在一定的局限性。SAMMPRIS研究發(fā)現(xiàn)，ICAS患者藥物治療30 d至1年的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險是血管內(nèi)介入治療的3倍(6.6% 比 2.2%)[31]。血管內(nèi)介入治療是一種不可替代的有效治療方式，特別是針對亞洲ICAS高發(fā)人群，提供了更多治療選擇。

2.1 藥物治療及行為管理

ICAS的藥物管理包括抗血小板藥物、血管危險因素控制藥物，以及生活方式管理等[32]?？寡“逅幬锸亲钪饕闹委熕幬铮R床常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷等，目前以阿司匹林應(yīng)用最為廣泛。單純阿司匹林治療ICAS的卒中年復(fù)發(fā)率為4%～19%[33- 34]。多重應(yīng)用不同抗血小板機制的藥物可能具有更好的治療效果，達到更好的臨床預(yù)后。在冠狀動脈開展的2項隨機對照試驗CURE和CREDO研究使雙重抗血小板藥物成為臨床治療癥狀性粥樣硬化的主流[35- 36]。CARESS研究證明了在癥狀性頸動脈狹窄患者中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板可更有效地減少血栓形成[37]。CHANCE研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純阿司匹林治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(應(yīng)用3周)治療高危急性TIA或小卒中發(fā)作患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更低(8.2%比11.7%，P< 0.001)，而兩組患者的出血風(fēng)險相當(dāng)[38]。因此，目前國內(nèi)外指南推薦，癥狀性ICAS急性期患者使用雙重抗血小板藥物治療[32]。

除抗血小板治療外，血管危險因素的控制和不良生活方式的調(diào)整對于ICAS的治療亦尤為關(guān)鍵。高血壓、糖尿病、高血脂和吸煙的控制對于ICAS的發(fā)生發(fā)展和卒中或死亡均產(chǎn)生重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓(≥ 160 mm Hg)明顯升高可增加ICAS患者顱內(nèi)動脈狹窄下游腦組織的梗死風(fēng)險(HR=3.9，95% CI：1.1～14.1)[39]。目前指南推薦血壓應(yīng)控制在140/90 mm Hg以下，糖尿病患者收縮壓應(yīng)控制在130 mm Hg以下。血脂(特別是LDL)不僅是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，也是繼發(fā)性卒中的危險因素，血脂紊亂患者發(fā)生粥樣狹窄的風(fēng)險是正常人的1.62倍[40]。他汀降脂治療是目前指南推薦的卒中二級預(yù)防有效手段之一，推薦LDL控制的達標值在70 mg/mL以下。此外，卒中二級預(yù)防指南推薦空腹血糖控制在6.1 mmol/L，且糖化血紅蛋白降至7%以下。

此外，越來越多的研究報道，不良的生活方式與ICAS發(fā)生發(fā)展及卒中發(fā)病關(guān)系密切。因此，生活方式的調(diào)整，如戒煙、限酒、運動、減肥、清淡高纖維飲食等，是目前卒中二級預(yù)防指南推薦的重要內(nèi)容[32]。

2.2 血管內(nèi)治療

ICAS血管內(nèi)治療在國際上跌宕起伏。1980年，單純球囊擴張術(shù)的初步成功，掀開了ICAS介入治療的篇章，由此進入ICAS介入治療的時代。特別是2005年美國波士頓科學(xué)公司上市了一種新型的顱內(nèi)專用自膨支架——Wingspan支架，其以良好的柔軟性和順應(yīng)性著稱，于2005年12月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，適用于治療ICAS。目前大多數(shù)ICAS介入治療所使用的器材均為Gateway-Wingspan支架系統(tǒng)，奠定了其在全球ICAS介入治療的先驅(qū)地位。來自歐洲和北美的研究結(jié)果均顯示了該支架系統(tǒng)治療顱內(nèi)動脈狹窄的可行性和安全性，并獲得了較好的短期療效[41- 42]。該支架系統(tǒng)于2006年進入中國市場，隨后國內(nèi)多家中心報道大樣本量的Wingspan單臂研究，結(jié)果顯示ICAS患者30 d主要終點事件發(fā)生率為2%～10%，1年主要終點事件發(fā)生率為3.7%～19.4%[43- 49]。

2011年，美國開展的一項多中心ICAS藥物治療與自膨支架介入治療的隨機對照試驗SAMMPRIS研究發(fā)布，該研究納入了近期(30 d內(nèi)) TIA 發(fā)作或非致殘性卒中的ICAS重度狹窄患者451例，結(jié)果顯示血管內(nèi)治療組的30 d卒中或死亡率為14.7%(10.2%為缺血性卒中，4.5% 為出血性卒中)，而藥物治療組的30 d卒中或死亡率僅為5.8%。SAMMPRIS 研究隨訪觀察也發(fā)現(xiàn)單純藥物治療的長期療效優(yōu)于血管內(nèi)治療，藥物治療組1年、2年、3年的卒中或死亡率分別為12.6%、14.1%和14.9%，而血管內(nèi)治療組分別為19.7%、20.6% 和23.9%[50- 51]。與SAMMPRIS研究類似，2015年發(fā)表的VISSIT研究——首次比較球囊擴張支架與藥物治療重度(70%～99%)癥狀性ICAS的隨機對照研究，結(jié)果同樣顯示單純藥物治療優(yōu)于血管內(nèi)治療[10]。自此，國際大多數(shù)醫(yī)療中心降低了應(yīng)用血管內(nèi)治療 ICAS的熱情。ICAS血管內(nèi)治療的增長趨勢由此快速下降，進入了后SAMMPRIS時代。然而，ICAS是東亞人群無法回避的高發(fā)疾病，特別是在中國。我國擁有巨大的人口基數(shù)，并處于人口老齡化邊緣，而ICAS好發(fā)于老年人群，因此ICAS的患病率在未來呈逐漸增長趨勢[26]。在后SAMMPRIS時代，中國學(xué)者開始反思、分析中國人群ICAS的介入治療，設(shè)計適合中國ICAS患者的血管內(nèi)治療納排標準和手術(shù)方案，更加嚴格地把握手術(shù)適應(yīng)證，謹慎篩選患者。從SAMMPRIS和VISSIT研究事后分析發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)治療更適合藥物難治性、非穿支動脈型腦梗死患者，避開缺血性卒中急性期(≥3周)干預(yù)可能降低圍術(shù)期并發(fā)癥[52]。

在此背景下，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院牽頭開展了國內(nèi)迄今為止最大宗的多中心ICAS介入治療登記研究(CRITCAS研究)，在全國27家醫(yī)療中心共納入1140例重度癥狀性ICAS患者，以期了解中國ICAS的介入治療現(xiàn)狀，研究結(jié)果顯示30 d TIA、卒中或死亡的發(fā)生風(fēng)險為9.7%，在高容量醫(yī)療中心其發(fā)生風(fēng)險更低，僅為5.4%[53]。同期開展了SAMMPRIS研究后首個針對中國人群的多中心ICAS藥物治療與介入治療的隨機對照試驗(CASSISS研究)，首先在國內(nèi)13個醫(yī)療中心開展先導(dǎo)試驗，結(jié)果顯示ICAS介入治療30 d并發(fā)癥的發(fā)生率僅為2%；而后在嚴格篩選的8家高容量醫(yī)療中心開展隨機對照研究，共納入380例藥物治療不佳、非穿支動脈型腦梗死的癥狀性ICAS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論短期結(jié)局還是長期結(jié)局，血管內(nèi)治療的效果均不劣于藥物治療[44，54]。這是繼SAMMPRIS和VISSIT研究后血管內(nèi)治療效果的顯著進步，表明更加嚴格地篩選患者和提高術(shù)者經(jīng)驗，血管內(nèi)治療可能使ICAS患者獲益。

3 ICAS的未來發(fā)展方向

相較于SAMMPRIS和VISSIT研究，無論藥物治療還是血管內(nèi)治療，CASSISS研究的短期和長期并發(fā)癥發(fā)生率均有很大程度的降低，提示藥物治療和血管內(nèi)治療ICAS的效果相較于10年前有了很大提升(圖1)。然而，目前的治療效果仍有待提高。雖然目前藥物治療仍是ICAS的首選治療方式，但是單純藥物治療下某些特定的患者人群仍存在較高風(fēng)險，如何鑒別藥物難治性ICAS患者特征是一個重要的臨床課題。

圖1 SAMMPRIS、VISSIT和CASSISS研究血管內(nèi)治療組與藥物治療組患者的終點事件發(fā)生率比較

3.1 ICAS患者的評價與篩選

相較于SAMMPRIS和VISSIT研究，CASSISS研究設(shè)計最明顯的不同在于更為嚴格的患者篩選。基于腦組織影像排除了急性期腦梗死和穿支動脈型腦梗死患者，血管內(nèi)治療效果不劣于單純藥物治療。這為臨床帶來提示，嚴格的患者篩選或許能使某些特征的ICAS患者接受血管內(nèi)治療獲益更大。目前血管內(nèi)治療是藥物難治性ICAS患者的一種有效替代方式。然而，藥物難治性ICAS患者的影像學(xué)特征如何定義，目前尚無統(tǒng)一共識。目前藥物難治性ICAS患者僅通過最佳藥物治療下反復(fù)缺血癥狀發(fā)作進行甄別，但這種通過藥物治療進行甄別的方式存在很大的試錯成本，患者需反復(fù)經(jīng)歷腦缺血癥狀復(fù)發(fā)風(fēng)險，可能導(dǎo)致永久性、致殘性神經(jīng)功能缺損，給患者、家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。傳統(tǒng)的腦血管形態(tài)學(xué)評價通過管腔狹窄程度評價疾病進展和嚴重性，存在諸多局限性，斑塊的結(jié)構(gòu)學(xué)評價和功能學(xué)評價對于ICAS患者特征的鑒別亦具有重要意義。尸檢研究報道，60歲以上的人群中，約60%的人至少1根腦血管存在動脈粥樣硬化，傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)檢查很難探測到，但通過斑塊結(jié)構(gòu)學(xué)影像評價(如高分辨率磁共振成像和血管內(nèi)光學(xué)斷層相干成像)可在體探測，提高了ICAS的診斷能力[55]。此外，目前有研究發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)障礙的ICAS患者采用單純藥物治療，1年缺血性卒中的復(fù)發(fā)率高達37%，對于此類患者血管內(nèi)治療可能獲益更大[30]，而穿支動脈型腦梗死不伴血流動力學(xué)障礙的ICAS患者，藥物治療可能獲益更大。因此，在未來的臨床診療和研究中，對ICAS患者進行多維度特征評價，可能是嚴格篩選患者的有效手段。

3.2 ICAS治療方法的革新

除嚴格評價與篩選ICAS患者外，治療方式和方法的革新也尤為重要，可為ICAS的治療提供更多元化的選擇。

3.2.1 藥物治療的革新

藥物治療是ICAS治療的基石，藥物治療的嚴格管理和革新是ICAS治療和二級預(yù)防的重要課題。目前藥物治療仍存在一些困境，主要為藥物依從性和療效達標率，可能是導(dǎo)致藥物治療ICAS效果不佳的原因之一。近年，一項由美國國立衛(wèi)生研究院-神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所資助的前瞻性觀察性研究(MyRIAD研究)發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物和降脂藥物的患者依從性最好，然而患者生活習(xí)慣的改變很難，運動鍛煉最差，其次降糖藥和降壓藥達標情況也不佳[56]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，血壓控制不佳和不堅持運動鍛煉是導(dǎo)致缺血性卒中復(fù)發(fā)最主要的原因[57]。此外，藥物治療的目標達標率是另一個重要的考量指標。如降脂治療是動脈粥樣硬化治療的核心，他汀類藥物是目前最常用的降脂藥物，然而有研究發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物治療的高?；颊咧袃H20%～30%達到指南推薦的LDL-C靶目標(1.8 mmol/L)，表明他汀類藥物降脂治療存在缺陷[58- 59]。因此，未來ICAS藥物治療應(yīng)嚴格把控和管理治療依從性和療效達標率。

3.2.2 血管內(nèi)治療的革新

ICAS血管內(nèi)治療效果不如單純藥物治療，除較高的圍術(shù)期風(fēng)險外，遠期支架內(nèi)再狹窄是導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)或死亡的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的單純球囊擴張術(shù)治療ICAS的遠期再狹窄率高達50%，金屬裸支架治療的遠期再狹窄率為23%～29.8%[60- 63]。為解決此問題，藥物涂層球囊和藥物洗脫支架應(yīng)運而生，其在冠狀動脈介入治療領(lǐng)域已被推薦為一線治療方式[64- 65]。近期首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院完成了一項ICAS介入治療多中心隨機對照試驗，研究表明對于癥狀性重度ICAS患者，藥物洗脫支架的治療效果明顯優(yōu)于金屬裸支架，可顯著降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(1% 比 9%，P=0.03)和支架內(nèi)再狹窄率(10%比32%，P<0.001)[66]。提示除更嚴格地篩選患者外，血管內(nèi)治療技術(shù)的革新可能進一步提升治療效果。借鑒冠狀動脈介入治療的理念，目前越來越提倡“介入無植入”理念，借用球囊或支架的瞬時支撐能力使狹窄的血管打開，但無永久性植入物，從而避免外物刺激所致的血栓形成和再狹窄問題[67]。因此，藥物涂層球囊和可吸收支架逐漸被運用到血管內(nèi)治療領(lǐng)域。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院在國際上率先使用藥物涂層球囊治療椎動脈粥樣硬化性狹窄，26例患者30 d內(nèi)無卒中或死亡事件發(fā)生，2年內(nèi)無腦缺血癥狀復(fù)發(fā)和再狹窄，證實了藥物涂層球囊在腦血管疾病治療領(lǐng)域的安全性和有效性[68- 69]。

4 小結(jié)

近10年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和進步，ICAS的診斷、評估和治療效果均取得較大提升。ICAS治療的爭議是認識的進步，是技術(shù)革新的碰撞，是不滿足現(xiàn)狀的追求。縱觀ICAS治療的發(fā)展歷程，無論是藥物治療，還是血管內(nèi)治療，多維度影像學(xué)評價為臨床提供了更細致的患者篩選標準，技術(shù)革新為患者提供了更多元化的治療選擇。同時，也要求腦血管疾病領(lǐng)域的醫(yī)生對ICAS應(yīng)有更深刻的認識和更深入的探索。

作者貢獻：羅繼昌負責(zé)論文初稿撰寫；焦力群、王韜負責(zé)論文修訂和審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突