ⅢC1期宮頸癌預(yù)后影響因素分析

張 威，劉麗雅，馮文龍，蔡明博，韓麗萍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科 鄭州 450052

2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)公布了宮頸癌的新分期，該系統(tǒng)將盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者歸為ⅢC1期，將腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者歸為ⅢC2期[1]，新分期反映了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)宮頸癌預(yù)后的重要性。但近期研究[2-3]發(fā)現(xiàn)ⅢC1期宮頸癌5 a 生存率高于ⅢA及ⅢB期，新的ⅢC1期可能不能準(zhǔn)確預(yù)測這部分患者的預(yù)后，除了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外可能還需要結(jié)合其他因素進(jìn)行更細(xì)致的分期。某些組織病理學(xué)特征，包括病理類型、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤大小和宮旁是否受累已被證明是影響宮頸癌預(yù)后的重要因素[4]。本研究通過分析ⅢC1期宮頸癌臨床病理特征和治療與預(yù)后的關(guān)系，探討ⅢC1期宮頸癌預(yù)后影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2012年7月至2016年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療并經(jīng)病理證實(shí)的宮頸癌患者，根據(jù)2018年FIGO宮頸癌分期對(duì)其進(jìn)行重新分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理診斷為鱗癌、腺鱗癌或腺癌；病理證實(shí)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果由2名病理科醫(yī)師審查；2018年FIGO分期為ⅢC1期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病無法完成輔助治療及其他惡行腫瘤；臨床及預(yù)后資料不全；其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移來源；切除的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)少于11個(gè)[5]。

1.2 治療方式初始治療方式有子宮廣泛切除術(shù)±卵巢切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+術(shù)后輔助放化療/化療。復(fù)發(fā)后治療方式有放化療、單純化療、手術(shù)聯(lián)合化療。切除的盆腔淋巴結(jié)包括閉孔淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)、髂總淋巴結(jié)、腹股溝深淋巴結(jié)。

1.3 隨訪采用電話、門診、電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行隨訪，隨訪截至2021年10月15日。無病生存期(disease-free survival,DFS)為手術(shù)日到復(fù)發(fā)或最后一次隨訪的時(shí)間；總生存期(overall survival,OS)為手術(shù)日到死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4 分析的指標(biāo)年齡、組織學(xué)類型、原發(fā)腫瘤大小、宮頸間質(zhì)浸潤深度、是否有淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space invasion,LVSI)、分化程度、陰道壁上2/3是否侵犯、淋巴結(jié)比率(lymph node ratio,LNR)、輔助治療類型、隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡、LNR為連續(xù)性資料，以復(fù)發(fā)為結(jié)局，采用X-Tile 3.6.1計(jì)算其截?cái)嘀怠ａ槍?duì)不同臨床特征患者繪制Kaplan-Meier生存曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共有117例納入本研究，診斷時(shí)年齡27～61歲。隨訪時(shí)間9～110個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28個(gè)月，期間5例(4.3%)失訪，40例(34.19%)復(fù)發(fā)，33例(28.21%)死亡。經(jīng)X-Tile法計(jì)算，LNR的最佳截?cái)嘀禐?.1；年齡的最佳截?cái)嘀禐?1歲，為便于統(tǒng)計(jì)分析，以50歲為臨界值。

2.2 ⅢC1期宮頸癌DFS影響因素不同臨床特征患者DFS的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。結(jié)果顯示，腫瘤直徑>4 cm、LNR>0.1、陰道上2/3侵犯、術(shù)后無放療與DFS縮短有關(guān)。將腫瘤直徑、LNR、陰道上2/3是否受侵和術(shù)后有無放療納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果(表1)顯示，腫瘤直徑>4 cm、LNR>0.1、陰道上2/3受侵犯、術(shù)后無放療是DFS的危險(xiǎn)因素。

圖1 不同臨床特征患者DFS的Kaplan-Meier生存曲線

表1 ⅢC1期宮頸癌DFS影響因素Cox回歸分析結(jié)果

2.3 ⅢC1期宮頸癌OS影響因素不同臨床特征患者OS的Kaplan-Meier生存曲線見圖2。結(jié)果顯示，腫瘤直徑>4 cm、LNR>0.1、陰道上2/3侵犯、術(shù)后無放療與OS縮短有關(guān)。將腫瘤直徑、LNR、陰道上2/3是否受侵和術(shù)后有無放療納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果(表2)顯示，腫瘤直徑>4 cm、LNR>0.1、陰道上2/3受侵犯、術(shù)后無放療是OS的危險(xiǎn)因素。

圖2 不同臨床特征患者OS的Kaplan-Meier生存曲線

表2 ⅢC1期宮頸癌OS影響因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

2018年FIGO宮頸癌分期系統(tǒng)將盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者列為ⅢC1期，反映了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)宮頸癌預(yù)后的重要性，但是該期沒有考慮淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小及腫瘤局部侵犯范圍對(duì)預(yù)后的影響。Matsuo等[6]回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫中11 733例Ⅲ期宮頸癌的資料，結(jié)果示ⅢA、ⅢB及ⅢC1期的5 a總生存率分別為46.0%、42.6%和62.1%，ⅢC1 期死亡風(fēng)險(xiǎn)反而要低于ⅢA期和ⅢB期，并且提出ⅢC1期的預(yù)后更易受腫瘤局部因素影響。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑>4 cm和陰道壁上2/3受侵犯是ⅢC1期宮頸癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。放療是宮頸癌重要的治療方式，本研究結(jié)果顯示輔助放療可以明顯改善預(yù)后?？梢姡≡钶^小和無陰道壁侵犯的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過規(guī)范治療，預(yù)后仍相對(duì)較好。Wright等[2]的研究顯示淋巴結(jié)陽性患者的預(yù)后受腫瘤局部特征的影響。因此，將所有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的女性都納入一個(gè)分期類別可能不能準(zhǔn)確預(yù)測ⅢC期宮頸癌的預(yù)后，從而影響其對(duì)臨床的指導(dǎo)作用。

LNR被認(rèn)為是一項(xiàng)反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和淋巴結(jié)切除程度的指標(biāo)[7]。在宮頸癌方面，既往研究多圍繞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目展開，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目受手術(shù)技術(shù)、病理檢測水平及個(gè)體差異的影響較大。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量和切除的淋巴結(jié)有關(guān)，切除的淋巴結(jié)數(shù)量越多，越能準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)情況，在切除的淋巴結(jié)較少時(shí)，可能不能評(píng)估真實(shí)的淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷[8]。以往研究[9-10]結(jié)果提示LNR對(duì)乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌的預(yù)后均有預(yù)測價(jià)值。近年有研究[11-13]報(bào)道了LNR對(duì)宮頸癌預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，但入選病例包含術(shù)前接受過化療或淋巴結(jié)清掃數(shù)目較少者，可能影響其研究結(jié)果。本研究選取了術(shù)前未接受放化療、切除淋巴結(jié)大于11個(gè)的患者。目前關(guān)于LNR臨界值的選擇尚無定論。Polterauer等[14]根據(jù)食管癌研究結(jié)果，以0.1為分界點(diǎn)，結(jié)果示LNR≥0.1組宮頸癌患者的DFS(HR=2.2，95%CI：1.1～4.7)和OS(HR=2.2，95%CI：1.0～4.8)均比LNR<0.1組差。Li等[13]回顧性分析了198例盆腔淋巴結(jié)陽性的宮頸癌患者，結(jié)果示LNR>0.2是DFS和OS的危險(xiǎn)因素，但該研究沒有說明以0.2為分界點(diǎn)的依據(jù)。本研究通過X-Tile算出LNR的分界值為0.1，結(jié)果表明LNR>0.1是ⅢC1期宮頸癌患者DFS和OS的危險(xiǎn)因素，LNR>0.1的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)是LNR≤0.1者的近5倍。因此，在臨床工作中，我們不僅要重視淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，也要關(guān)注LNR。

本研究為回顧性分析，樣本量較小，可能會(huì)存在選擇偏倚，因此需要多中心及大樣本量研究來增加結(jié)論的說服力。此外還需要將腫瘤局部特征及淋巴結(jié)狀態(tài)相結(jié)合進(jìn)一步探討該分期的應(yīng)用價(jià)值?？傊琇NR、腫瘤大小、術(shù)后有無放療及陰道壁上2/3侵犯是ⅢC1期宮頸癌預(yù)后的影響因素，臨床醫(yī)師應(yīng)將這些因素納入臨床決策與患者討論。