功能磁共振成像技術(shù)在創(chuàng)傷性腦損傷的應(yīng)用進(jìn)展

孫林娜，王培源

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）指頭部受到外力因素（撞擊、打擊、開放性頭部損傷等）導(dǎo)致暫時(shí)性或永久性的神經(jīng)功能障礙，全世界每年TBI發(fā)病約5000萬例，具有較高的死亡率和致殘率[1-2]。在中國，TBI 患者的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他國家，且TBI 后造成的神經(jīng)功能障礙已嚴(yán)重威脅到人類健康[3]。因此，認(rèn)識和了解TBI 后腦組織的損傷機(jī)制和病理變化，以及早期診斷具有非常重要的意義。

1 TBI的相關(guān)病理研究

TBI 是一種由外部因素導(dǎo)致的多個(gè)大腦區(qū)域功能障礙的復(fù)雜疾病，臨床表現(xiàn)為腦震蕩、腦裂傷、彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury, DAI）等病理損傷，以及硬膜外和硬膜下血腫、腦水腫、軸突損傷、神經(jīng)元死亡、膠質(zhì)增生和血腦屏障破壞等病理改變[4]。最初的損傷往往會導(dǎo)致一些繼發(fā)的病理改變，例如腦水腫，神經(jīng)炎癥以及隨后出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙、癲癇等神經(jīng)退行性疾病[5-6]，而后出現(xiàn)的細(xì)胞炎癥、免疫應(yīng)答的激活、谷氨酸的興奮性毒性、鈣超載和線粒體功能障礙等一系列病理反應(yīng)會持續(xù)加重繼發(fā)性損傷，惡化TBI 的預(yù)后。迄今為止，TBI尚無有效的臨床治療辦法，因此，臨床上采取有效手段對TBI進(jìn)行早期診斷及預(yù)防顯得尤為重要。

2 MRI技術(shù)在TBI的應(yīng)用

目前，MRI技術(shù)可對腦組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行多角度、多參數(shù)成像，而功能MRI（functional MRI, fMRI）技術(shù)不僅可以準(zhǔn)確定位腦損傷區(qū)域，而且可以對腦損傷功能區(qū)和損傷的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估、顯示腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變等。因此，fMRI技術(shù)在臨床上對于TBI的早期診斷和治療是十分有價(jià)值的。

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）根據(jù)不同組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動的差異來判斷TBI 后的水腫情況。TBI 后引起水腫的類型有細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫[7]。細(xì)胞源性水腫的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）值較低，而血管源性水腫的ADC 值相對較高[8]，因此，DWI 可以明確TBI 水腫的類型。Turtzo 等[9]研究發(fā)現(xiàn)TBI 患者損傷區(qū)域與出血性相關(guān)的ADC 值在早期（24 h 內(nèi)）最低（0.65～0.80），在亞急性期明顯增大（0.79～0.90），表明TBI 亞急性期已從細(xì)胞毒性水腫轉(zhuǎn)變?yōu)檠茉葱运[，表明DWI對于診斷腦水腫類型具有重要的意義。Ren等[10]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利用ADC可以繪制TBI后不同時(shí)間點(diǎn)腦損傷半暗帶的水腫類型和變化程度。DWI 作為評估腦損傷水腫程度最合適的技術(shù)，有助于臨床對腦損傷水腫程度的評估以及診斷[11]。臨床上，通過對腦損傷患者ADC 值進(jìn)行評估，可以預(yù)測水腫的發(fā)展。

2.2 磁共振擴(kuò)散張量成像

磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）通過顯示腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維束的走向，用于觀察腦部結(jié)構(gòu)的完整性和連貫性，可對白質(zhì)纖維束的損害程度和范圍進(jìn)行定量測量。DTI 的評估參數(shù)有：各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusion, MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity,AD）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity,RD）。其中，F(xiàn)A值對白質(zhì)纖維束的存在和完整性敏感度較高[12]。FA 值介于0～1.0 之間，在顯著各向異性運(yùn)動區(qū)域（如白質(zhì)）FA值較高，在各向同性運(yùn)動區(qū)域（如灰質(zhì)和腦脊液）FA值較低。DTI技術(shù)主要用于檢測TBI后腦白質(zhì)纖維束的完整性[13-14]，且FA值與軸突完整性成正相關(guān)[15]。張曉峰等[16]研究發(fā)現(xiàn)TBI 組急性期和慢性期的FA 值與MD 值都明顯低于正常組，且慢性期的FA 值高于急性期。San 等[17]發(fā)現(xiàn)急性期白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)的FA、MD和AD均降低，通過組織學(xué)定量評估大腦白質(zhì)和灰質(zhì)中的軸突損傷和神經(jīng)膠質(zhì)增生，結(jié)果與FA、AD的變化一致。另外，DTI還可應(yīng)用于早產(chǎn)兒腦損傷。張名揚(yáng)等[18]研究發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷中FA 值與早產(chǎn)時(shí)間有關(guān)，早期早產(chǎn)兒內(nèi)囊前肢及后肢和胼胝體壓部等腦組織區(qū)域的FA 值低于晚期早產(chǎn)兒，且右側(cè)內(nèi)囊前肢及胼胝體壓部的FA 值低于中期早產(chǎn)兒。綜上，F(xiàn)A 值作為評估腦白質(zhì)損傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，為臨床上疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療提供了很大的幫助。

2.3 神經(jīng)突定向擴(kuò)散與密度成像

神經(jīng)突定向擴(kuò)散與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）在TBI 中也有廣泛的應(yīng)用。NODDI用于測量軸突密度和軸突局部組織結(jié)構(gòu)。利用方向分散指數(shù)（orientation dispersion index, ODI）測量在較高b 值的多個(gè)擴(kuò)散加權(quán)方向，以測量神經(jīng)突變化的方向；利用軸突密度指數(shù)（neurite density index, NDI）來量化軸突密度的變化。相較于DTI，NODDI 對于腦組織中灰質(zhì)和白質(zhì)的區(qū)分更敏感。Muller等[19]首次利用混合擴(kuò)散成像結(jié)合DTI和NODDI方法來檢測慢性TBI（chronic TBI, cTBI）患者的腦白質(zhì)改變，NODDI的高級擴(kuò)散建模技術(shù)顯示出的組間差異可以進(jìn)一步檢測腦震蕩對白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響。Palacios等[20]研究發(fā)現(xiàn)NODDI比DTI 檢測DAI 的軸索變性更敏感，對于進(jìn)一步研究輕度TBI（mild TBI, mTBI）診斷、預(yù)后以及治療監(jiān)測有十分重要的意義。另外，Mccunn等[21]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠mTBI后1小時(shí)就檢測到NODDI指標(biāo)的變化，海馬和胼胝體區(qū)域的NDI值增加，胼胝體區(qū)域的ODI值增加，而在常規(guī)DTI中FA、MD、AD和RD值未發(fā)現(xiàn)明顯變化。NODDI 因其對頭部撞擊較DTI有更高的敏感性，有望成為檢測腦震蕩的有效工具。

2.4 擴(kuò)散峰度成像

擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）是建立在DTI 基礎(chǔ)之上的一種新型fMRI 技術(shù)，可以反映出生物組織內(nèi)非高斯分布水分子擴(kuò)散運(yùn)動的情況。DKI的評估參數(shù)有：平均峰度（mean kurtosis, MK）、軸向峰度（axial kurtosis,AK）、徑向峰度（radial kurtosis,RK）。與常規(guī)DTI 相比，DKI在評估TBI 患者神經(jīng)元組織病理縱向改變方面具有更高的敏感性[22]。Zheng等[23]研究低強(qiáng)度經(jīng)顱超聲刺激在中度TBI的治療作用，發(fā)現(xiàn)MK值在早期明顯增加，RK值略有增加，而AK值降低。Wang 等[24]在研究cTBI 認(rèn)知障礙中發(fā)現(xiàn)，DKI 在同側(cè)感興趣區(qū)域表現(xiàn)出更高的MD值。Li等[25]對因TBI導(dǎo)致的腦軟化癲癇患者與非癲癇患者比較，發(fā)現(xiàn)兩者的格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）、病灶體積、MD 值沒有顯著差異，但MK 值有明顯差異（P＜0.05），表明DKI 技術(shù)對于評估TBI 后腦軟化發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)腦區(qū)不同，所得到的參數(shù)值的高低也不相同。例如，Wang 等[26]利用DKI和體積分析研究亞急性mTBI 的腦結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)在廣泛的白質(zhì)區(qū)域和幾個(gè)皮質(zhì)下核中顯示出較低的MK值（P＜0.05），在右側(cè)蒼白球中卻顯示出較高的MD 值（0.830±0.079，對照組為0.771±0.045，P＜0.05）。綜上，DKI 技術(shù)在檢測TBI 導(dǎo)致的認(rèn)知障礙及一系列疾病時(shí)相較DTI 有更高的敏感性，對于臨床上疾病的診斷有更高的應(yīng)用價(jià)值。

2.5 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy,MRS）在檢測活體組織器官代謝物變化、確定病理損傷程度、檢測生物標(biāo)志物等方面有廣泛的應(yīng)用。由于質(zhì)子所處的化學(xué)環(huán)境不同，在磁共振波譜中吸收頻率也不相同，憑借這些信號來識別和量化組織中的代謝物，從而得知損傷后的改變。在MRS中可量化的代謝物有N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、谷氨酸（Glu）、肌酸（Cr）、谷氨酸-谷氨酰胺復(fù)合物（Glx）、肌醇（Ml）等。NAA是神經(jīng)元能量代謝的標(biāo)志，會隨著神經(jīng)元的損傷及丟失而減少[27]。Cho是腦神經(jīng)炎癥和脫髓鞘的標(biāo)志。Glu是一種興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，會在TBI 后顯著增加[28]。Glx 與免疫興奮性毒性或繼發(fā)性功能障礙相關(guān)。Ml與星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖有關(guān)，Chandni等[29]的研究發(fā)現(xiàn)患有TBI的軍人中Ml水平明顯升高。Maudsley 等[30]對中度TBI 的演變進(jìn)行縱向評定，發(fā)現(xiàn)損傷后Cho/NAA 值隨著時(shí)間的推移而減小。Lawrence 等[31]利用MRS技術(shù)和DWI技術(shù)檢測24 h內(nèi)超急性期TBI患者的后扣帶回皮層和胼胝體區(qū)域，發(fā)現(xiàn)NAA降低（F=11.43，P=0.002），Cho增加（F=10.67，P=0.003），F(xiàn)A 值明顯減小，且FA 值的減小與Cho 增加有關(guān)（P=0.029），由此判斷代謝物指數(shù)可以識別損傷的嚴(yán)重程度。Lin 等[32]發(fā)現(xiàn)不同部位的代謝物比率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TBI 患者的左枕葉白質(zhì)NAA/CR 較低（TBI：1.37，對照組：1.487，t[1,19]=2.348，P=0.030），但左頂葉灰質(zhì)NAA/CR 較 高（TBI：1.149，對 照 組：0.924，t[1,19]=2.393，P=0.027）。因此，MRS作為體內(nèi)評估組織代謝物濃度變化的檢查手段，能夠量化TBI 患者腦內(nèi)代謝物水平的變化，從而提供更加準(zhǔn)確的代謝物信息。

2.6 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）是一種利用組織間磁化率差異使圖像對比度增強(qiáng)的fMRI技術(shù)。因其對局部磁場的變化非常敏感，在腦血管病、腦外傷、腦血管畸形以及腦腫瘤等疾病診斷中有重要的意義。TBI患者多出現(xiàn)以顱內(nèi)微小出血灶（cerebral microbleeds, CMBs）為主的病理改變。Eldes 等[33]的研究對mTBI 患者分別進(jìn)行顱腦CT和SWI掃描，CT圖像未見明顯異常改變，而SWI可見低信號的微出血區(qū)域，因此證實(shí)SWI可用以識別慢性期mTBI患者的創(chuàng)傷微出血區(qū)域和其他出血性DAI病變。同樣，上官建偉等[34]對早期TBI進(jìn)行SWI掃描，其檢出的出血灶數(shù)目多于常規(guī)MR序列及DWI 序列，進(jìn)一步證實(shí)SWI 具有較高的CMBs 檢出能力，可為TBI 的早期診斷提供幫助。Bianciardi 等[35]利用SWI 檢測重度TBI患者的腦干、丘腦、下丘腦和基底前腦區(qū)CMBs空間分布和出血量與6 個(gè)月后功能恢復(fù)時(shí)間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)均有出血且出血量與無反應(yīng)時(shí)間呈正相關(guān)。綜上，SWI相較于CT和DWI對TBI后產(chǎn)生的CMBs有更高的檢出率。

2.7 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（chemical exchange saturation transfer,CEST）是一種新的fMRI 技術(shù)，它是利用物質(zhì)中可交換的質(zhì)子與水中的氫質(zhì)子化學(xué)交換發(fā)生空間位置的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而間接反映這種物質(zhì)的信息。目前，CEST 技術(shù)已用于檢測蛋白質(zhì)、酰胺質(zhì)子、Glu、葡萄糖等物質(zhì)。Chen 等[36]對TBI 后導(dǎo)致DAI 的患者進(jìn)行DKI 和谷氨酸化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（GluCEST）成像，檢測發(fā)現(xiàn)在頂葉、丘腦和海馬區(qū)域MK值和MD值明顯增加，同樣GluCEST值也明顯增高，與DKI不同的是，GluCEST可直接檢測出DAI后Glu濃度的變化。說明DKI和GluCEST成像技術(shù)對于DAI 后大腦中的微觀結(jié)構(gòu)和神經(jīng)化學(xué)變化更敏感，有利于DAI 的早期診斷和治療。在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中，Zhang 等[37]在不同時(shí)間點(diǎn)對Sprague-Dawley 大鼠進(jìn)行酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)（amide proton transfer-weighted, APTw）成像發(fā)現(xiàn)，病灶區(qū)域的APTw 信號明顯增高與病變中心出血有關(guān)，傷后2 天周圍區(qū)域的APTw 信號顯著增加可能與繼發(fā)性炎癥有關(guān)。與目前使用的許多fMRI 技術(shù)不同，APTw 可以為TBI 后出現(xiàn)的缺血、出血和神經(jīng)炎癥等病理特征提供直觀的解釋。Mao等[38]利用GluCEST 成像來評估急性輕度至中度TBI 的Glu 變化，發(fā)現(xiàn)Glu 顯著增加（P＜0.05），與之前的MRS 研究結(jié)果一致，但與MRS不同的是，CEST對于Glu的檢測具有更高的敏感度和更高的空間分辨率，而且GluCEST在預(yù)測TBI患者認(rèn)知結(jié)果方面的表現(xiàn)優(yōu)于MRS。因此，CEST技術(shù)的發(fā)展為TBI的診斷和治療提供了潛在的分子信息。

2.8 血氧水平依賴fMRI

血氧水平依賴fMRI（blood oxygenation-level dependent fMRI, BOLD-fMRI）是一種利用順磁脫氧血紅蛋白和抗磁性氧合血紅蛋白之間產(chǎn)生的內(nèi)源性信號對比從而反映腦組織功能變化的fMRI技術(shù)。腦震蕩和創(chuàng)傷性腦血管損傷（traumatic cerebral vascular injury, TCVI）作為TBI后常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活和行為。因此，臨床上需要采取有效手段幫助評估以及恢復(fù)患者的神經(jīng)功能損傷。腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity, CVR）是指腦血管對血管活性刺激的反應(yīng)能力，是檢測腦外傷患者的敏感生物標(biāo)志物[39]。目前研究發(fā)現(xiàn)人們可以通過BOLD-fMRI技術(shù)實(shí)現(xiàn)在微觀水平上檢測TBI后患者的CVR變化[40]。Churchill等[41]證實(shí)了這一點(diǎn)，其利用BOLD-fMRI技術(shù)評估腦震蕩患者的CVR，腦震蕩的嚴(yán)重程度與CVR減少有關(guān)，癥狀越嚴(yán)重，CVR減少得就越多。因此BOLD-fMRI可作為評估腦震蕩患者CVR改變的一種可靠方法。另外，Amyo等[42]通過BOLD-fMRI技術(shù)測量CVR來評估cTBI患者的微血管損傷和功能障礙，與正常組的CVR值（12.3±1.8）相比，cTBI患者的整體CVR顯著降低（9.2±1.7，P＜0.0001），空間分辨率增高。因此，臨床上可通過BOLD-fMRI這一無創(chuàng)技術(shù)檢測CVR功能和微血管的完整性，為TBI疾病的診斷和治療提供更多有價(jià)值的信息。

3 總結(jié)與展望

TBI 對腦組織及腦功能的損害在各個(gè)階段都有極其復(fù)雜的病理變化。目前fMRI 是檢查腦部損傷的主要技術(shù)，在臨床工作中，DWI、DTI、DKI、MRS、SWI、CEST、BOLD-fMRI等功能成像技術(shù)在判斷水腫類型、檢測腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的完整性、代謝物水平變化、CMBs 的檢出數(shù)量，以及CVR功能等方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但這幾種fMRI技術(shù)各有利弊，只能檢測出TBI后腦組織出現(xiàn)的某些改變。且目前仍有許多fMRI 檢查技術(shù)停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，真正進(jìn)入臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步探索。相信隨著國內(nèi)外學(xué)者對fMRI 檢查技術(shù)的不斷探索創(chuàng)新，將多種fMRI 技術(shù)融合可為TBI 在臨床上的早期診斷、損傷評估以及預(yù)后治療提供更好、更多有價(jià)值的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。