功能磁共振成像在青少年肌陣攣性癲癇中的腦網(wǎng)絡(luò)及內(nèi)表型研究進(jìn)展

張馨，任潔釧，暴軍香*

青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy,JME）是在兒童晚期至青少年時期出現(xiàn)的一種常見的遺傳性全身性癲癇綜合征，具有多基因病因，占所有癲癇的10%[1-4]。三分之一的JME 患者患有藥物難治性強直肌陣攣抽搐，若停用抗癲癇藥物，70%～80%的患者會復(fù)發(fā)[5-6]。各種刺激可誘發(fā)癲癇發(fā)作，如疲勞、酒精攝入、壓力或復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)[7]。JME 的神經(jīng)心理學(xué)評估顯示患者認(rèn)知水平下降[8]，在工作記憶、前瞻記憶、決策等任務(wù)中的表現(xiàn)均受損[9-10]。功能網(wǎng)絡(luò)可以幫助無創(chuàng)地進(jìn)行癲癇綜合征病理生理變化評估及分析認(rèn)知功能障礙的原因[11]?；诠δ艽殴舱癯上瘢╢unctional magnetic resonance imaging, fMRI）的JME研究對探究大腦功能網(wǎng)絡(luò)異常及分析患者認(rèn)知功能障礙具有極大價值，在解釋JME 病理生理方面具有重大潛力[12-14]。關(guān)于JME 患者功能網(wǎng)絡(luò)連接方面的研究，不僅在靜態(tài)功能連接上獲得了大量研究成果，而且部分研究還采用動態(tài)功能連接，從另一個新穎角度挖掘到更多有價值的信息。非傳統(tǒng)的腦電-功能磁共振成像（electroencephalography-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI）聯(lián)合探究JME 患者EEG 的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與血氧水平依賴（blood oxygen level dependent, BOLD）之間的關(guān)系，為JME 的病理生理研究提供了新的參考依據(jù)。由于JME 復(fù)雜的多基因病因及高遺傳性，基于fMRI 的JME 內(nèi)表型研究也具有重大意義。因此，本文對fMRI 在JME 疾病中的腦網(wǎng)絡(luò)及內(nèi)表型研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 fMRI的JME功能網(wǎng)絡(luò)連接研究

有大量證據(jù)表明JME患者的腦網(wǎng)絡(luò)受到破壞，包括丘腦-皮質(zhì)、額葉-島葉、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）、基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)等[15-17]，且腦功能連接的改變影響JME患者的臨床特征。fMRI研究已提供了JME患者腦異常連接的重大研究成果，可以幫助更清晰揭示JME的發(fā)病機制。目前關(guān)于JME 腦功能連接的研究不僅基于靜態(tài)功能連接，還有一些研究采用動態(tài)連接方法探究腦功能連接。

1.1 靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接研究

靜態(tài)功能連接通常采用整個靜息狀態(tài)的fMRI時間序列，通過大腦區(qū)域間信號的時間相關(guān)性得到[18]。功能網(wǎng)絡(luò)的破壞與JME特定的神經(jīng)病理行為之間的聯(lián)系一直是研究的重點。部分JME患者存在著運動、認(rèn)知功能和情緒異常[19-20]，靜態(tài)功能連接研究可以幫助理解產(chǎn)生這些變化的神經(jīng)機制。Zhong等[21]通過分析JME 患者與健康被試間灰質(zhì)體積的差異確定種子點，進(jìn)行靜態(tài)功能連接研究，發(fā)現(xiàn)JME 患者功能連接的改變主要出現(xiàn)在運動和認(rèn)知相關(guān)區(qū)域，小腦在JME 患者的運動控制和認(rèn)知調(diào)節(jié)中起重要作用，也對枕葉的活動有一定影響，這些功能連接的變化與JME 患者的臨床特征具有相關(guān)性。Jiang 等[22]研究JME 患者丘腦亞區(qū)的功能連接對臨床特征的影響。該研究通過纖維束追蹤和對丘腦相關(guān)的功能連接圖進(jìn)行獨立成分分析，將丘腦分為八個亞區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)JME 患者丘腦亞區(qū)與額上回的功能連接減少，與丘腦后側(cè)輔助運動區(qū)的功能連接增強，與突顯網(wǎng)絡(luò)的功能連接增加，與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接減少。丘腦-前額皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的異?？赡芘cJME 患者額中央的尖波傳播有關(guān)，JME的情緒和認(rèn)知缺陷可能與突顯網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連接改變相關(guān)。JME 也與丘腦亞區(qū)功能連接增強以及基底神經(jīng)節(jié)和小腦有關(guān)。此外，蒼白球功能連接的增加與疾病發(fā)病時間呈正相關(guān)。該研究為了解JME 患者特定的丘腦亞區(qū)-皮質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)異常提供了新證據(jù)，后丘腦可能在JME 的全身性癲癇活動中發(fā)揮關(guān)鍵作用。JME 患者的腦區(qū)間連接會發(fā)生一定的改變，但是某些腦區(qū)異常對JME 患者腦網(wǎng)絡(luò)變化的影響很大。探討JME的核心腦區(qū)的相關(guān)問題，對JME神經(jīng)機制研究具有重要意義。有研究基于格蘭杰因果分析模型分析JME患者的腦功能有效連接及核心腦區(qū)[23]。結(jié)果顯示JME 患者組右側(cè)額中回到左側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回到左側(cè)海馬旁回的格蘭杰因果關(guān)系均為負(fù)激活。該研究認(rèn)為右側(cè)額中回對JME 患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的異常影響很大，右側(cè)額中回對于左側(cè)楔前葉和左側(cè)海馬旁回兩個腦區(qū)的負(fù)激活是造成局部通路異常的關(guān)鍵，進(jìn)一步可能擴展到更大范圍的區(qū)域，甚至可能會影響全腦。以后在JME 的發(fā)病機制和干預(yù)治療研究中，右側(cè)額中回可能是一個重要的關(guān)注點。柯銘等[24]利用相繼故障模型研究JME患者腦功能網(wǎng)絡(luò)紊亂，發(fā)現(xiàn)右側(cè)頂下小葉尾區(qū)在信息傳輸與腦區(qū)間連接上可能發(fā)揮重要作用，可能是引起JME 患者腦功能紊亂的重要腦區(qū)之一。相繼故障模型為攻擊健康被試所對應(yīng)的JME 患者的異常腦區(qū)節(jié)點，即在健康被試腦網(wǎng)絡(luò)中移除該腦區(qū)節(jié)點，觀察健康被試受到攻擊處理后其網(wǎng)絡(luò)變化與JME 患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)屬性的相似性。JME 發(fā)病于兒童和青少年中，其發(fā)作對兒童和青少年大腦的發(fā)育可能會產(chǎn)生一定的影響。Garcia-Ramos 等[25]對兒童JME 患者癲癇發(fā)作對大腦發(fā)育變化的影響進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，正常發(fā)育的兒童表現(xiàn)出模塊化的皮質(zhì)發(fā)育和皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域間的網(wǎng)絡(luò)整合。然而，JME 兒童則發(fā)展為高度相關(guān)且模塊化程度較低的皮層網(wǎng)絡(luò)，且皮層網(wǎng)絡(luò)與皮層下網(wǎng)絡(luò)非典型地分離。此外，JME 兒童還表現(xiàn)出更高的聚類和更低的模塊化指數(shù)，表明模塊較弱。JME 兒童的網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點數(shù)量減少，且主要集中在皮層下，但大部分皮質(zhì)節(jié)點的局部效率增高。該研究認(rèn)為患有JME 的兒童在癲癇發(fā)作后的前2 年出現(xiàn)了一個高度相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，且這些區(qū)域與皮質(zhì)下區(qū)域相互分離。JME的典型特征是覺醒后肌陣攣發(fā)作[26]，另一個特征是光刺激誘發(fā)的肌陣攣發(fā)作[27]。Oz?elik 等[28]研究患有和不患有光敏癥的JME 患者的上升網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、丘腦和視覺皮層的核團的功能連接。與健康對照組相比，光敏JME 組的藍(lán)斑核種子點與雙側(cè)舌回、距內(nèi)皮質(zhì)、枕極和左枕梭狀回表現(xiàn)出顯著的強連接。與非光敏JME組相比，光敏JME 組的藍(lán)斑核種子點表現(xiàn)出顯著的強連接，聚類在雙側(cè)舌回和右側(cè)內(nèi)距狀裂皮質(zhì)。與健康對照組相比，光敏JME 組在右后側(cè)丘腦核與右上外側(cè)枕葉皮層的連接顯著增強。該研究認(rèn)為喚醒網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變可能與JME 覺醒后肌陣攣有關(guān)，而后丘腦的連接增加可能引起光敏性。

靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接已經(jīng)成為理解JME神經(jīng)機制的一個有用工具。目前用于JME研究的靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接最常用的方法是皮爾遜相關(guān)。雖然基于皮爾遜相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)連接研究已經(jīng)取得很多成果，但是皮爾遜相關(guān)只進(jìn)行了低階統(tǒng)計，通過計算成對腦區(qū)之間的相關(guān)性，不能捕捉到的功能網(wǎng)絡(luò)連接中高階的信息（如網(wǎng)絡(luò)中不同邊之間的相關(guān)性、不同時間點對網(wǎng)絡(luò)的具體貢獻(xiàn)及多個腦區(qū)間的時間同步）。應(yīng)用和研發(fā)更多的高階功能網(wǎng)絡(luò)連接算法，可以幫助進(jìn)一步深入探究JME神經(jīng)機制。

1.2 動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接研究

許多研究發(fā)現(xiàn)大腦的功能交互是高度動態(tài)的[29-31]。因此，動態(tài)功能連接被認(rèn)為是揭示健康和疾病特定功能特性的更有效的方法[32-33]。動態(tài)功能連接分析已被用于探索JME 靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的時變異常，不同頻段的網(wǎng)絡(luò)連接研究提供了更多的特征信息[34]。Zhang等[35]發(fā)現(xiàn)JME中靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)功能連接異常發(fā)生在多個頻段，其中在低頻段（0.0095～0.0195 Hz）更易檢測出JME 引起的動態(tài)功能連接異常。與健康對照組相比，JME患者不僅在多個靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)內(nèi)表現(xiàn)出頻率依賴的動態(tài)性變化，而且在不同頻段的多個靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)間也表現(xiàn)出動態(tài)性的改變，特別是在腹/背注意網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)。此外，在低頻段（0.0095～0.0195 Hz）上疾病的嚴(yán)重程度與皮層下網(wǎng)絡(luò)的靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)性和皮層下網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)間的靜息狀態(tài)子網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)性呈顯著負(fù)相關(guān)。頻率的細(xì)分和選擇可能有助于檢測JME 中動態(tài)功能連接的特殊變化。之前靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接研究發(fā)現(xiàn)JME 與DMN 中的連接改變有關(guān)，但是JME 與DMN動態(tài)連接之間的關(guān)系尚不清楚。Zhang等[36]采用了滑動窗口與多元格蘭杰因果分析相結(jié)合的方法，首次研究JME 患者DMN 的動態(tài)有效連接重組。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)有效連接模式存在兩種不同狀態(tài)，即頻率較低的強連接狀態(tài)和頻率更高的弱連接狀態(tài)。患者在弱連接狀態(tài)中的DMN 子網(wǎng)絡(luò)中呈現(xiàn)出變化的有效連接，而在強連接狀態(tài)中DMN 子網(wǎng)中呈現(xiàn)出異常的有效連接。此外，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和角回的因果作用以一種特異性的狀態(tài)方式被改變，并與患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。該研究將JME 中的異常連接研究從靜態(tài)因果功能連接擴展到動態(tài)因果功能連接，并證明異常的動態(tài)有效連接可能是JME 疾病早期腦功能異常的原因。動態(tài)或靜態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)研究分別從不同的角度揭示JME 患者網(wǎng)絡(luò)連接情況，采用動態(tài)網(wǎng)絡(luò)與靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)同時開展研究可以更全面地揭示JME 患者的神經(jīng)機制。Wang 等[16]使用定量數(shù)據(jù)驅(qū)動分析方法分析JME 患者的靜態(tài)和動態(tài)功能連接特征。采用定量數(shù)據(jù)驅(qū)動分析得到靜態(tài)功能連接指標(biāo)，結(jié)果顯示在JME 患者的雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層、背側(cè)紋狀體、中央前回和顳中回顯著增強。研究還采用2 min滑動窗口的定量數(shù)據(jù)驅(qū)動分析得到動態(tài)功能連接指標(biāo)，結(jié)果顯示背外側(cè)前額葉皮層、顳中回和背側(cè)紋狀體具有顯著的超動態(tài)功能連接性。同時獲取靜態(tài)和動態(tài)連接強度指標(biāo)可以更全面地檢測功能網(wǎng)絡(luò)的連接異常，并發(fā)現(xiàn)靜態(tài)和動態(tài)功能連接結(jié)果之間的重疊。該研究證實2 min 滑動窗口定量數(shù)據(jù)驅(qū)動分析可以揭示靜息狀態(tài)人腦隨時間變化的功能網(wǎng)絡(luò)的額外信息，表明在JME 患者中的背外側(cè)前額葉皮層的靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)具有時間變化的超動態(tài)特征。

靜態(tài)與動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接從不同側(cè)重點解釋JME 神經(jīng)機制。目前大部分研究將這兩類方法分開應(yīng)用。以后的研究可以將這兩類方法結(jié)合起來，同時可以在同一研究中采用多種動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)分析方法，從不同角度更全面揭示JME 神經(jīng)機制。雖然目前不同的分析方法構(gòu)建出多種功能網(wǎng)絡(luò)連接，且已經(jīng)幫助從不同角度理解JME 神經(jīng)機制。但是不同的方法構(gòu)建的功能網(wǎng)絡(luò)，尤其是動態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)，仍然很難進(jìn)行比較和評價，也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，在這一方面還需要繼進(jìn)行研究。

2 EEG-fMRI聯(lián)合的JME研究

EEG-fMRI 是研究與癲癇放電相關(guān)的BOLD 活動的有效方法[37]。癲癇的特點是神經(jīng)元活動的超同步爆發(fā)，癲癇發(fā)作可以不同程度地傳播到任何區(qū)域，導(dǎo)致大腦網(wǎng)絡(luò)動態(tài)地組織，EEG的動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究可以幫助揭示這一現(xiàn)象[38]。然而，癲癇領(lǐng)域的傳統(tǒng)EEG-fMRI聯(lián)合尚未充分探索EEG的時間特征以及在EEG 電極間可能提供重要的時空動態(tài)性功能網(wǎng)絡(luò)。因此，探究與EEG的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)的BOLD活動可能會進(jìn)一步擴展之前傳統(tǒng)的與癲癇放電相關(guān)的fMRI 研究。Qin 等[39]分析頭皮EEG 的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與癲癇患者BOLD響應(yīng)之間的關(guān)系。該研究采用自適應(yīng)定向傳遞函數(shù)計算EEG 電極之間的時變網(wǎng)絡(luò)。滑動窗口內(nèi)網(wǎng)絡(luò)信息的變化被用作fMRI 分析中的時間回歸量，預(yù)測BOLD 響應(yīng)。為了研究BOLD 響應(yīng)區(qū)域之間依賴于EEG的功能耦合，分析了EEG 的網(wǎng)絡(luò)變化和BOLD 時間序列的相互調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明與EEG高網(wǎng)絡(luò)變化相關(guān)的BOLD激活區(qū)主要位于丘腦、小腦、楔前葉、顳下葉和感覺運動相關(guān)區(qū)域，包括中扣帶皮層、輔助運動區(qū)和中央旁小葉。與EEG 中等網(wǎng)絡(luò)變化相關(guān)的BOLD 失活區(qū)位于額葉、頂葉和枕葉區(qū)域。此外，丘腦、小腦、額葉和感覺運動相關(guān)區(qū)域之間主要存在定向負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)。該研究認(rèn)為丘腦、額葉、小腦和感覺運動相關(guān)區(qū)域之間的功能耦合可能特定地參與了癲癇的產(chǎn)生和傳播，這為JME的病理生理研究和干預(yù)目標(biāo)選取提供了新的參考。丘腦與皮層區(qū)域相互作用，產(chǎn)生以其節(jié)律和同步水平為特征的波動[40]。然而，對節(jié)律性動態(tài)在丘腦與皮層耦合中可能起到的作用知之甚少。有研究探究節(jié)律性的EEG的腦網(wǎng)絡(luò)對JME患者丘腦-額葉耦合的調(diào)節(jié)作用[41]。該研究利用適應(yīng)性定向傳遞函數(shù)構(gòu)建EEG 的時變節(jié)律網(wǎng)絡(luò)，然后將其作為一種調(diào)制器應(yīng)用于fMRI的丘腦皮質(zhì)功能耦合。結(jié)果表明，EEG腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)制的丘腦皮質(zhì)耦合具有頻率依賴性特征。JME中增強的丘腦-感覺運動網(wǎng)絡(luò)連接和丘腦-DMN 耦合受α 波段調(diào)節(jié)。丘腦-感覺運動網(wǎng)絡(luò)耦合與感覺運動網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的皮質(zhì)連接呈現(xiàn)更強的關(guān)聯(lián)性。這項研究提出了節(jié)律調(diào)節(jié)和丘腦皮質(zhì)耦合之間的相互聯(lián)系。在皮質(zhì)下-皮質(zhì)回路中感覺運動網(wǎng)絡(luò)和丘腦-額頂網(wǎng)絡(luò)起關(guān)鍵作用，這可能對JME的干預(yù)具有重要意義。

研究JME 患者EEG 的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與BOLD 響應(yīng)之間的關(guān)系，是對傳統(tǒng)EEG-fMRI 研究的拓展，從另一個新穎角度揭示JME 神經(jīng)機制。這些研究中EEG 的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析方法主要為無方向的網(wǎng)絡(luò)分析方法，而腦區(qū)間信號的傳遞方向和作用關(guān)系對揭示JME 神經(jīng)機制意義重大。以后可以將因效性的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析方法應(yīng)用于這類研究，幫助揭示腦區(qū)間的作用關(guān)系，提供更多有用的信息。

3 fMRI的JME內(nèi)表型研究

鑒于多基因病因的特點以及相關(guān)證據(jù)表明JME 患者和未受影響的兄弟姐妹在影像學(xué)和神經(jīng)行為特征方面存在重疊現(xiàn)象[13,42]。對JME 患者和未受影響的兄弟姐妹開展研究為解決性狀遺傳性提供了一個富有潛力的解決思路。采用影像學(xué)方法探究與JME 相關(guān)的內(nèi)表型，即與疾病相關(guān)的遺傳性狀，獨立于癲癇活動或藥物治療的疾病特征，在受JME 影響的成員的家庭中共分離[43-45]。腦影像內(nèi)表型可以為JME 提供臨床特征和潛在遺傳結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系，更進(jìn)一步地闡明介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的機制，并幫助識別疾病相關(guān)的遺傳變異[46-47]。fMRI 在解釋腦功能障礙的神經(jīng)機制上具有重要價值，基于fMRI 的JME 內(nèi)表型研究對揭示JME 病理機制具有巨大潛力[48-49]。有研究發(fā)現(xiàn)JME患者和未受影響的兄弟姐妹的額皮質(zhì)形態(tài)異常、海馬體積減小和錯位，前瞻記憶和執(zhí)行功能均受損[34]。Caciagli等[48]圍繞JME患者海馬異常和相關(guān)記憶缺陷進(jìn)行了深入研究。使用形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)自動化測量海馬體積，檢測海馬旋轉(zhuǎn)不良，并假設(shè)其為神經(jīng)發(fā)育標(biāo)志物。語言和視覺空間學(xué)習(xí)的神經(jīng)心理學(xué)測量及事件相關(guān)的語言和視覺記憶的fMRI 模式解釋顳葉內(nèi)側(cè)功能。研究發(fā)現(xiàn)患者及其未受影響的兄弟姐妹的左側(cè)海馬體積均減小。51%的患者和50%的兄弟姐妹存在單側(cè)或雙側(cè)海馬旋轉(zhuǎn)不良，而健康對照組為15%。神經(jīng)心理學(xué)測試未發(fā)現(xiàn)語言和視覺記憶明顯受損。功能激活圖反映了海馬體激活不是典型的模式，表明患者及其兄弟姐妹在語言編碼過程中出現(xiàn)異常。旋轉(zhuǎn)不良的患者表現(xiàn)出額葉區(qū)語言記憶減少，左后側(cè)海馬更明顯地參與了視覺記憶。該研究表明海馬定位的形態(tài)學(xué)標(biāo)記與海馬激活的語言項之間存在顯著關(guān)聯(lián)；證明了JME患者及其兄弟姐妹的海馬體積、形狀和位置異常，這與功能重組有關(guān)，并提示潛在的產(chǎn)前階段神經(jīng)發(fā)育機制表達(dá)?；颊呒捌湫值芙忝弥挟惓：ｑR形態(tài)的共分離，可以作為一種新的JME內(nèi)表型。肌陣攣是JME 的一個特異性病征，肌陣攣可能與運動系統(tǒng)過度興奮有關(guān)，并且由認(rèn)知活動誘發(fā)。有研究分析JME患者及其未受影響的兄弟姐妹在不同認(rèn)知任務(wù)中的運動系統(tǒng)的激活圖，探究其是否為JME的內(nèi)表型[49]。該研究分析了情景記憶編碼和動詞生成的fMRI 任務(wù)期間運動系統(tǒng)激活的模式。結(jié)果顯示在這兩項任務(wù)中，患者及其兄弟姐妹表現(xiàn)出運動系統(tǒng)區(qū)域的激活增加，在記憶編碼期間激活增加更顯著。研究發(fā)現(xiàn)與無癲癇發(fā)作的患者相比，持續(xù)性發(fā)作癲癇的JME患者的運動皮層激活更強。運動激活測量的受試者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲線準(zhǔn)確地將JME 患者及其兄弟姐妹與健康對照組區(qū)分開。該研究證明了JME 患者及其兄弟姐妹在不同的認(rèn)知任務(wù)中運動系統(tǒng)過度激活，暗示了這一特質(zhì)的遺傳性，認(rèn)為運動系統(tǒng)過度激活代表了JME的一種認(rèn)知的內(nèi)表型，為今后研究JME異常的遺傳結(jié)構(gòu)提供依據(jù)。

目前關(guān)于JME內(nèi)表型研究主要基于MRI技術(shù)，且大部分是分別對腦結(jié)構(gòu)或腦功能進(jìn)行內(nèi)表型研究，少部分結(jié)合腦灰質(zhì)和腦功能進(jìn)行研究，很少對腦灰質(zhì)、白質(zhì)和腦功能綜合進(jìn)行研究。關(guān)于腦功能的研究不僅有fMRI，還有EEG和腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）。以后的研究可以基于MRI、EEG 和腦磁圖等多種腦影像技術(shù)，從腦白質(zhì)、灰質(zhì)和腦功能多個角度，綜合全面地揭示JME內(nèi)表型。

4 小結(jié)與展望

JME 是青少年最常見的特發(fā)全身性癲癇且遺傳性高。異常的網(wǎng)絡(luò)連接被認(rèn)為是引起認(rèn)知功能障礙的原因。fMRI研究幫助反映JME 異常的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接及認(rèn)知功能障礙。大量的fMRI研究從不同角度闡明JME的生理病理情況。基于fMRI的整個時間序列的靜態(tài)功能連接反映靜態(tài)功能連接性，即空間上的功能整合關(guān)系。動態(tài)功能連接不但可以反映功能連接情況，還能呈現(xiàn)出隨時間變化的JME 網(wǎng)絡(luò)動態(tài)信息。非傳統(tǒng)的EEG-fMRI 聯(lián)合研究探究JME 患者EEG 的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)特征與BOLD 響應(yīng)間的關(guān)系，為JME 的病理生理學(xué)研究提供了新的參考依據(jù)?；趂MRI的JME內(nèi)表型研究提供了一個解決性狀遺傳性研究的有價值的思路，并幫助識別疾病相關(guān)的遺傳變異，更進(jìn)一步地推進(jìn)了JME 生理病理研究。未來基于多種模態(tài)的影像學(xué)結(jié)合更先進(jìn)的分析算法的內(nèi)表型研究具有進(jìn)一步推進(jìn)JME生理病理探索研究的巨大潛力。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。