磁共振FLAIR序列表現(xiàn)陰性的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良病灶檢測的研究進(jìn)展

俱京濤，陳楠

局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia, FCD）是藥物難治性癲癇最常見原因之一，約占兒童癲癇的40%～50%[1]，其中Ⅰ型在FCD 中的占比為38.3%，而Ⅱ型占比為61.7%[2]。手術(shù)切除病灶是最有效的治療方法。目前對于FCD的診斷主要依賴于MRI 檢查，但大約40%的Ⅱ型FCD 和85%的Ⅰ型FCD 在常規(guī)MRI 上沒有明確的陽性征象[3]，常導(dǎo)致漏診。對于懷疑FCD 但MRI 上表現(xiàn)為陰性的患者，臨床常用腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）、腦 電 圖（electroencephalogram,EEG）、顱內(nèi)腦電圖（intracranial electroencepholography, IEEG）進(jìn)行定位并指導(dǎo)手術(shù)切除，但這些方法難以精確定位FCD 的邊界，可能會導(dǎo)致病灶切除不完全或過度切除，從而導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)或腦組織功能損傷[4-5]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確顯示常規(guī)MRI 上表現(xiàn)為陰性病灶的部位、邊界及周圍組織關(guān)系是手術(shù)成功的關(guān)鍵。隨著MRI 硬件、軟件及后處理技術(shù)的發(fā)展極大提高了MRI陰性FCD的檢出率（綜合診斷增益率為31%）[6]，對病灶準(zhǔn)確定位、指導(dǎo)手術(shù)、降低術(shù)后癲癇發(fā)作具有重要的作用，因此本文就提高常規(guī)MRI表現(xiàn)為陰性的FCD檢出率的方法進(jìn)行綜述。

1 超高場強MRI

FCD的病理基礎(chǔ)是灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異?；虬踪|(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)灰質(zhì)異位，因此提高灰白質(zhì)對比度最為關(guān)鍵。超高場強MRI具有亞毫米級分辨率及高灰白質(zhì)對比度，更易發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI無法顯示的FCD病灶。隨著超高場強的7.0 T MRI 應(yīng)用于臨床，提高了對FCD的檢出率。研究表明，相對于1.5 T 和3.0 T MRI，7.0 T MRI對FCD的檢出率增加了8%～67%[6]。同時，對7.0 T MRI所獲取的3D-T1WI 圖像進(jìn)行后處理，其灰白質(zhì)對比更顯著，具有更高的病灶檢出敏感性[7]。并且在7.0 T 時有助于腦組織功能和分子方面的分析[8]，Ⅱb 型FCD 皮層下“黑線征”解釋了病理變化帶來的解剖細(xì)節(jié)改變[9]。眾所周知，F(xiàn)CD Ⅱa 在MRI 檢查中很難被診斷，然而最近一項研究[10]表明7.0 T MRI 有明顯優(yōu)勢，50%的FCD Ⅱa的病灶得到明確診斷。

雖然高場強的不均勻性會給形態(tài)測量帶來嚴(yán)重的偏差，如7.0 T MRI下，下顳葉及小腦部位形態(tài)學(xué)測量的誤差大于3.0 T MRI。而利用介電墊可以改善這種磁場不均勻性的影響。同時，雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)（double inversion recovery, DIR）序列和液體和白質(zhì)抑制（fluid and white matter suppression,FLAWS）序列[11]在7.0 T MRI 的應(yīng)用也可以減輕B1 場不均勻?qū)е碌男盘杹G失。因此，很多文獻(xiàn)建議應(yīng)用超高場強MRI 提高對FCD病灶的檢出。

2 基于腦組織某一特異性信號的序列

近年來，灰白質(zhì)特異的序列開始應(yīng)用于FCD 的檢測中，對提高FCD 的病灶檢出率、準(zhǔn)確定位及確定周圍組織關(guān)系起到了重要作用。

2.1 三維容積液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列

液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列屬于反轉(zhuǎn)恢復(fù)（inversion recovery, IR）序列，其抑制腦脊液信號的翻轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖和產(chǎn)生重T2 加權(quán)的長TE 時間可更敏感地檢測蛛網(wǎng)膜下腔和腦實質(zhì)內(nèi)的病灶，尤其是臨近腦組織—腦脊液交界區(qū)的病灶，在FCD 檢測中具有重要價值[12]。三維容積液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（3D-FLAIR）序列可以達(dá)到各向同性的薄層掃描，具有高信噪比、高分辨率優(yōu)勢。Saini等[13]報道3D-FLAIR 有助于提高FCD 病灶的檢出，在9 例常規(guī)MRI 表現(xiàn)陰性的患者中，有4 例只能通過3D-FALIR 檢測出來。但也有學(xué)者[14]認(rèn)為，與傳統(tǒng)的2D-FLAIR 比較，其對FCD 病灶的檢出率并不顯著，但是3D-FLAIR 的快速掃描及多方位重建，可以代替常規(guī)FLAIR掃描。

2.2 DIR

DIR同時抑制白質(zhì)和腦脊液信號，突出灰質(zhì)像素特征，與常規(guī)T2、FLAIR序列相比，明顯提高組織間的對比度，而清楚顯示FCD病灶輪廓，具有較好的敏感性和特異性。研究發(fā)現(xiàn)，DIR對常規(guī)MRI表現(xiàn)陰性的FCD和微小病變檢出率顯著提高，其診斷敏感度提高約45%[15]。同時，3D-DIR的敏感度高于3D-FLAIR[16-17]，最近，Beheshti 等[18]利用3D-DIR 圖像和機器學(xué)習(xí)相結(jié)合檢測陰性FCD，能達(dá)到與氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography,18F-FDG-PET）類似的陽性率，這一研究可能在一定程度上解決了FCD 對PET 的依賴性，從經(jīng)濟(jì)方面考慮，這更容易讓患者接受。但DIR成像依賴于反轉(zhuǎn)時間（inversion time, TI），灰白質(zhì)狹窄的TI 值限制了其在嬰兒或髓鞘發(fā)育不完全的大腦中的應(yīng)用。

2.3 FLAWS序列

FLAWS 序列由Tanner等[19]首次提出，其一次掃描中在兩個不同的TI 獲得兩組三維高空間分辨率圖像：抑制白質(zhì)信號圖像（fluid and white matter suppression 1, FLAWS1）以及抑制腦脊液信號的圖像（fluid and white matter suppression 2,FLAWS2）。然后計算出一組合成的最小體素的灰質(zhì)圖像，同時抑制白質(zhì)和腦脊液信號，突出了灰質(zhì)可視化特性，其效果類似DIR，但白質(zhì)抑制程度更顯著。

因其高三維空間分辨率，對清晰顯示皮層下細(xì)微結(jié)構(gòu)變化很有意義。對常規(guī)MRI 表現(xiàn)陰性的FCD 的可視化比傳統(tǒng)3D-FLAIR更為顯著，其敏感度和特異度分別為71.9%和71.1%，且對“Transmantle 征”的顯示明顯高于其他序列[20]。因其較好的分割性能，基于FLAWS 的形態(tài)學(xué)分析（morphometric analysis program, MAP）更提高了細(xì)微FCD的檢出率[21]，且能減弱高場強B1 場不均勻性的影響。在7 T MRI 下與DIR 相比，F(xiàn)LAWS獲得了更均勻的白質(zhì)信號抑制、更好的灰質(zhì)可視化、更低的比吸收率（specific absorption ratio, SAR）值[11]。然而FALWS中腦組織對比噪聲比（contrast-to-noise ratio, CNR）較低，掃描時間較長。

2.4 三維邊緣增強梯度回波序列

三維邊緣增強梯度回波（3D edge-enhancing gradient echo, 3D-EDGE）序列是對反轉(zhuǎn)恢復(fù)梯度回波序列進(jìn)行了調(diào)整，優(yōu)化了TI，使灰質(zhì)和白質(zhì)信號強度相當(dāng)，但極性相反，以達(dá)到灰白質(zhì)交界區(qū)信號相互抵消，呈現(xiàn)低信號帶，這類似于水-脂界面的勾邊效應(yīng)。

2020 年Middlebrooks 等[22]首次將3D-EDGE 序列用于FCD 檢查，該序列依賴于灰白質(zhì)邊界體素中的信號，包含神經(jīng)元和白質(zhì)混合物的發(fā)育不良體素，其焦點集中在交界區(qū)。與磁化準(zhǔn)備的快速梯度掃描（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo with two inversion times, MP2RAGE）和FLAIR相比，腦灰白質(zhì)連接處的對比度增加了近6 倍，更好地勾勒出了致癇灶的全部范圍，使手術(shù)精準(zhǔn)切除致癇灶成為可能。該作者另一篇文獻(xiàn)[23]中肯定了3D-EDGE 在深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）中準(zhǔn)確定位灰質(zhì)核團(tuán)的優(yōu)勢，腦內(nèi)灰質(zhì)核團(tuán)在此序列上邊界顯示清晰。該序列是一項全新的技術(shù)，因其樣本量較小，檢測效果的確定性仍需研究。

2.5 其他序列

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）在FCD中的應(yīng)用是利用水分子擴(kuò)散反映神經(jīng)軸突的數(shù)量。以此來區(qū)分FCD 中灰質(zhì)和白質(zhì)，這比T1 和T2 加權(quán)更可靠。該序列可以避免常規(guī)MRI 檢測的大腦皮層的“假增厚”或由于異常物質(zhì)沉積導(dǎo)致信號的相互抵消而出現(xiàn)的假陰性。研究表明，基于體素的DTI 和高斯機器學(xué)習(xí)過程（gaussian processes for machine learning, GPML）的多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)比傳統(tǒng)的支持向量機（support vector machine, SVM）具有更高的敏感度（76%）[24]。利用球面平均技術(shù)（the spherical mean technique, SMT）和神經(jīng)突定向擴(kuò)散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）的測量，有助于表征FCD亞型[25]。與常規(guī)檢查比較DTI 可探及耐藥性FCD 病灶周圍更廣泛白質(zhì)異常[26]，這一發(fā)現(xiàn)有可能會改善FCD 術(shù)前評估的標(biāo)準(zhǔn)。目前，DTI對于檢測FCD具體特異性未見報道。

利用磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）、磁化轉(zhuǎn)移成像（magnetization transfer imaging,MTI）、磁化轉(zhuǎn)移比（magnetization transfer ratio, MTR）以及動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）同樣能提高FCD 的檢出率，對檢測FCD 有較好的敏感性，但是由于其特異性較差，可作為其他檢查手段的補充。

3 MEG

MEG的優(yōu)勢在于無創(chuàng)且其信號不受顱骨、皮膚及其他組織的影響。其高時空分辨率定位更為準(zhǔn)確，可以探測到腦電圖難以定位的腦深部的磁場變化，如腦溝底部病變、島葉癲癇，與EEG 相比診斷增益率約25%[27]。MRI 在髓鞘發(fā)育不全大腦中檢測FCD 很困難，MEG 在幼兒耐藥性癲癇檢測中具有明顯的優(yōu)勢[28]。有學(xué)者[29]在對1000例大樣本癲癇患者回顧性研究中證明MEG 在癲癇患者的術(shù)前評估、顱內(nèi)電極放置準(zhǔn)確性及預(yù)后都有積極的效果。Aydin 等[30]將EEG、MEG、MRI 聯(lián)合應(yīng)用，利用EMEG（EEG和MEG聯(lián)合）定位、MRI區(qū)域放大掃描（層厚0.5 mm）等對微小病變的精確定位很有幫助，有可能減少顱內(nèi)植入性電極的使用，從而減少對腦組織的額外損傷。由于MEG 價格高昂，限制了其普遍推廣。

4 圖像后處理技術(shù)

4.1 基于體素的形態(tài)學(xué)分析

基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry, VBM）在MR 圖像上通過相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對腦組織進(jìn)行分割，以Z值反映組間（連接圖、厚度圖、擴(kuò)展圖）體素的差異，從而量化腦組織形態(tài)學(xué)異常。該技術(shù)對于視覺上細(xì)微的FCD 病變具有較高的準(zhǔn)確性。Wang 等[31]對150 例病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)VBM 的陽性率為43%、敏感度為90%、特異度為67%，且MAP+患者預(yù)后較好。Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn)定量體積的VBM陽性率為87.5%、敏感度和特異度分別為93.9%和79.6%，并指出致癇灶同樣存在于皮層萎縮區(qū)。VBM與PET-MRI聯(lián)合應(yīng)用可以明顯提高扣帶回微小病變的檢出率[33]。Martin等[34]對144名患者進(jìn)行4種VBM，在不同的檢驗水準(zhǔn)下，除了基于歸一化的T2-FLAIR的形態(tài)學(xué)測量（normalized fluid-attenuated inversion recovery-based VBM, nFSI-VBM）外，基于T1灰質(zhì)體積的形態(tài)學(xué)測量（gray matter volume-based VBM, GMV-VBM）、基于T1 灰質(zhì)濃度的形態(tài)學(xué)測量（gray matter concentration-based VBM, GMC-VBM）、基于T1連接圖的形態(tài)學(xué)測量（junction map-based VBM, JM-VBM）均具有較高的假陽性率。因此VBM還需匹配EEG和PET，共同提高檢測的特異性。VBM對圖像的偽影比較敏感，會導(dǎo)致假陽性或假陰性率的增加。

4.2 形態(tài)學(xué)分析程序

形態(tài)學(xué)分析程序（morphometric analysis program,MAP）是基于SPM 和MATLAB 軟件，以高分辨率MRI 圖像為基礎(chǔ)，通過配準(zhǔn)、分割、計算機模型分別生成MAP“擴(kuò)展”圖和“連接”圖，反映灰白質(zhì)交界區(qū)信號差異。MAP 檢測陰性FCD Ⅱ型病變敏感度與PET、MEG 和單光子發(fā)射CT 相當(dāng)，明顯高于傳統(tǒng)視覺分析[35]。利用成人數(shù)據(jù)庫對幼兒癲癇診斷，對難以測化的陰性扣帶回致癇灶及對微小病灶有較高的敏感性[36]。最近一項研究利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network,ANN）分類器擴(kuò)展MAP18 程序，實現(xiàn)了FCD 檢測的完全自動化，敏感度為84.0%，特異度為84.3%，而且不受掃描位置、機型及掃描參數(shù)的限制[37]。但MAP不能清晰顯示病灶的邊界。

4.3 基于表面形態(tài)學(xué)技術(shù)

基于表面形態(tài)學(xué)技術(shù)（surface-based morphometry,SBM）通過構(gòu)建MRI 圖像腦表面各種參數(shù)（包括皮層厚度、曲率、腦溝深度以及折疊指數(shù)等）并利用Freesurfer 軟件計算構(gòu)建灰質(zhì)內(nèi)、外表面的特征來表征FCD。由于參數(shù)較多，SBM是檢測陰性FCD 較準(zhǔn)確且理想的方法。而將表面形態(tài)的互補指標(biāo)（稱為“doughnut”方法）融入該技術(shù)，其診斷敏感度由59%提升至73%[38]。配備了機器學(xué)習(xí)的自動分析的SBM 在耐藥性FCD Ⅱ型病變的檢測中敏感度（73.7%）和特異度（90.0%）也較高[39]。但是SBM 計算煩瑣，工作量大。Ganji 等[40]在機器學(xué)習(xí)的自動分析SBM 中加入了ANN 使FCD Ⅱ型病變的檢測的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別提高到96.7%、100%和98.6%，即使在MRI陰性的患者中準(zhǔn)確度也能達(dá)到91.3%。

4.4 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network, CNN）將大腦分割成多個模塊，通過機器學(xué)習(xí)建立病變腦組織與正常腦組織特征模型，然后在多個模塊中通過一一比對輸出符合病變特征的腦組織區(qū)域，該技術(shù)具有較高的檢測準(zhǔn)確性及分割精度，其對FCD 檢出的敏感度無論是基于T1圖像的FCD補丁技術(shù)（90%）[41]還是基于FLAIR圖像的激活最大化和卷積定位技術(shù)（83%）[42]均較高，與VBM、SBM 進(jìn)行比較，其對FCD 檢出的特異度和精確度分別為85%和88%，而且避免了手動特征提取帶來的偏差。Thomas 等[43]通過加入多分辨率的注意門控模塊，基于混合跳過連接所提出的模塊的穩(wěn)健性解決了線性基線架構(gòu)存在的缺陷，而且利用較少的參數(shù)就可以得到與上述同等的效果，提高了臨床的實用性。

5 小結(jié)

綜上所述，隨著MRI 場強的不斷提升、新序列及各種后處理技術(shù)的發(fā)展，對常規(guī)MRI表現(xiàn)陰性的FCD的檢出率有了顯著提高，對疾病的早期診斷、準(zhǔn)確定位、手術(shù)指導(dǎo)及預(yù)后判斷具有重要意義。然而各種新序列及新技術(shù)診斷效能還需要大樣本的研究及長時間隨訪進(jìn)行確認(rèn)。尋求一種合適的組合掃描方案和后處理技術(shù)以提高FCD 的診斷敏感性及特異性，將是未來著重研究的方向。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。