靜注人免疫球蛋白在其適應證及超適應證中應用的研究進展

朱麗媛，葉生亮 綜述，馬莉，李長清 審校

中國醫(yī)學科學院輸血研究所血漿蛋白平臺，四川 成 都 610052

靜注人免疫球蛋白（human immunoglobulin for intravenous injection，IVIG）系由健康人血漿經(jīng)過低溫乙醇蛋白分離法或經(jīng)批準的其他方法分離純化，去除抗補體活性，再通過病毒去除和滅活處理后制備而成［1］。IVIG含有多種抗體，主要成分是免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），可通過抗體補充進行免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，達到治療多種疾病的效果［2-3］。

藥品說明書是臨床醫(yī)師用藥的主要依據(jù)。1992年，美國藥師協(xié)會（American Pharmacists Association）。將超說明書用藥（off-label use）定義為：適應證、給藥方法或劑量在美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的藥品說明書之外的用法，包括超適應證用藥、超劑量用藥、改變給藥方式用藥及超適用人群用藥［4］。由于藥品說明書內(nèi)容的局限性、修訂的滯后性及復雜性，在實際臨床診療過程中，超說明書適應證用藥不可避免，美國、新西蘭、英國和其他歐洲國家均明確規(guī)定在超說明書用藥前必須獲得患者的知情同意［5］。我國僅廣東省藥學會于2010年10月公布了《藥品未注冊用法專家共識》，并將超說明書用藥定義為：藥品未注冊用法［4］，超說明書適應證用藥專家共識旨在規(guī)范超說明書用藥行為，保護患者權(quán)益、降低醫(yī)務人員的法律風險［4］。

IVIG作為一種特殊的藥物，目前已成為血液制品市場的主要制品之一，使用量逐年上升，尤其在2020年暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）治療中，需求量明顯加大［6］。目前，經(jīng)FDA批準的IVIG適應證有8種［7］，中國食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準的適應證有4類：原發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥、繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病、自身免疫疾病及其他疾?。?］。以IVIG、immunoglublin為關鍵詞，在Pubmed中共檢索到19 596篇報道，以靜脈注射免疫球蛋白為關鍵詞，在中國知網(wǎng)共檢索到435篇文獻及相關報道，這些文獻表明，IVIG的超適應證用藥是擴大其用量的主要因素。臨床上IVIG的使用覆蓋了多個科室和系統(tǒng)疾病，但通常僅作為一些治療的輔助用藥。IVIG超說明書用藥，部分有足夠循證醫(yī)學證據(jù)，有些則基于治療經(jīng)驗，尚缺乏高質(zhì)量隨機對照和系統(tǒng)評價等證據(jù)［9］。因此，本文結(jié)合最新的IVIG使用指南和文獻資料報道，對IVIG適應征及超適應證用藥應用的研究進展作一綜述，以期為國內(nèi)IVIG臨床合理應用提供參考。

1 IVIG可能的作用機制

目前，關于IVIG的作用機制尚未明確。免疫球蛋白（immunoglublin，Ig）即抗體，是血液和組織液中一類糖蛋白，由B細胞接受抗原刺激后增殖分化生成的漿細胞產(chǎn)生，主要存在于血清等體液中，能與相應抗原特異性結(jié)合，是介導體液免疫的重要效應分子。人體Ig由2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈組成，呈Y字型，可分為5類，包括IgM、IgD、IgG、IgA及IgE，每一類均有相應的功能［10］。IgG是人體含量最高的Ig，在體內(nèi)分布廣泛，是血液和組織液的主要Ig，木瓜蛋白酶可將IgG酶切為2個相同的Fab段和1個Fc段，F(xiàn)ab段可識別特異的病原體，F(xiàn)c段可與免疫細胞表面的受體結(jié)合，從而發(fā)揮免疫調(diào)控作用［11］。人Fc段受體包括激活性受體（如FcγRⅠ、FcγRⅡA、FcγRⅡC和FcγRⅢA）和抑制性受體（FcγRⅡB）［12］。關于IVIG作用機制的主流觀點為：①IVIG通過封閉單核細胞和巨噬細胞等固有免疫細胞表面的激活型受體FcγRs，抑制免疫復合物介導的激活；②IVIG通過與過飽和受體新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合，誘導致病抗體的加速清除；③IVIG通過上調(diào)抑制性受體Fcγ RⅡB，提高免疫復合物介導的天然細胞活化閾值；④IVIG可抑制細胞成熟標記的表達和IL-12等促炎細胞因子的分泌，從而抑制樹突細胞介導的CD4+T細胞增殖；⑤IVIG通過Fas介導的caspase激活誘導活化效應T淋巴細胞凋亡；⑥IVIG可中和自身免疫性疾病自身抗體，下調(diào)相關特異B細胞合成抗體；⑦IVIG通過結(jié)合阻斷Fc受體，抑制抗體依賴的細胞介導的細胞毒性；⑧IVIG可結(jié)合補體的C3b和C4b片段，從而抑制其沉積及C5轉(zhuǎn)換酶的生成，阻礙膜攻擊復合物后續(xù)生成［13-14］。

2 各國已批準的IVIG臨床適應證應用

人Ig最初應用于自身免疫性疾病患者補充Ig，后續(xù)應用于其他臨床疾病的治療，如一些自身免疫疾病和炎性疾?。?5-17］。FDA首次批準IVIG可用于體內(nèi)低Ig免疫缺陷患者的治療［18］。1997年，我國四川大學華西醫(yī)院廖清奎教授等將國產(chǎn)IVIG用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜［19］。隨著人們對IVIG認識的不斷深入，國內(nèi)外相關研究發(fā)展迅速，目前IVIG已成為原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病、多種免疫性疾病、感染性疾?。ㄌ貏e是病毒感染）、血液、神經(jīng)及呼吸等多個系統(tǒng)疾病的重要治療藥物，同時，在干細胞及器官移植，ICU等領域中也發(fā)揮重要作用［9］。目前，CFDA已批準的臨床明確有效的IVIG適應證有：原發(fā)性免疫球蛋白缺陷?。╬rimary humoral immunodeficiency，PI disease）、特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、川崎?。↘awasaki disease，KD）、重癥感染、新生兒敗血癥、重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)和繼發(fā)性抗磷脂綜合征、艾滋??；FDA已批準的臨床明確有效的IVIG適應證有：PI disease、ITP、B淋巴細胞慢性淋巴白血?。˙ cell chronic lymphocytic leukemia，B cell CLL）、預防骨髓移植后感染、KD、慢性炎性脫鞘性多發(fā)神經(jīng)病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIPD）、兒童感染艾滋病伴細菌感染、多灶性運動神經(jīng)?。╩ultifocal motor neuropathy，MMN）。

2.1 PI disease 20世紀50年代早期開始，源于人體血漿的Ig就已開始用于免疫缺陷患者治療，至80年代，IVIG已開始應用于臨床，目前已是體液免疫受損患者的主要治療手段［20］。IVIG的制備方法經(jīng)Cohn教授改良后，人體對其耐受性大幅提高，并使血清中IgG濃度維持在較高的水平；一般初始注射劑量為：每4周400～600 mg／kg，維持3個月，可根據(jù)病情適當加大輸注劑量，如慢性肺疾病等，同時應需考慮注射的間隔時間、耐受度、輸液量等，并監(jiān)測不良反應［21］。若免疫缺陷患者IVIG治療發(fā)生嚴重不良反應或不耐受，可選擇皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG），維持劑量為100 mg／kg［22-24］。

2.2 ITP由于血小板數(shù)目降低，ITP患者有出血風險，需要快速升高血小板數(shù)量并維持穩(wěn)定，從而達到緩解癥狀的目的。FDA建議輸注IVIG，可有效提高患者血小板的數(shù)量。澳大利亞IVIG臨床使用標準也表明，使用IVIG對兒童ITP的治療有益，但對于成人ITP有益的證據(jù)仍需更多研究［25］。MITHOOWANI等［26］建議，當兒童和成人血小板<（20～30）×109／L時，可使用一線治療藥物，包括IVIG和皮質(zhì)類固醇。與地塞米松比較（治療14 d起效），使用IVIG進行治療后，血小板數(shù)量升高最快，一般12～48 h內(nèi)起效。IVIG輸注還需注意防止血栓發(fā)生，2013年4月，F(xiàn)DA提出警告，IVIG與血栓形成風險增加有關［26］。

2.3 B cell CLL最新英國電子醫(yī)藥匯編［Electronic Medicines Compendium（UK）］建議IVIG支持性治療B cell CLL的方案為：0.2～0.4 g／kg，維持3～4周。當B cell CLL伴自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）或ITP時，治療B cell CLL前需要治療AIHA或ITP，一線藥物為潑尼松龍，若不能耐受，選擇IVIG、環(huán)孢素或進行脾切除術(shù)等［27］。NA等［28］對來自7個國家（美國、加拿大、英國、法國、意大利、西班牙、德國）230名有資質(zhì)的免疫學家、腫瘤學家、內(nèi)科專家等發(fā)送在線問卷進行調(diào)查，結(jié)果顯示，對診斷2次及2次以上嚴重感染的患者，超過85%的專家會使用IVIG替代治療，其中美國、意大利、西班牙及德國使用最多，英國使用最少，劑量最初為0.35 g／kg。

2.4 預防骨髓移植后感染 骨髓移植后，由于免疫力下降，可導致發(fā)生肺炎和急性移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD），需要采取措施控制感染。1990年，美國國立衛(wèi)生院（National Institute of Health，NIH）發(fā)表的IVIG預防和治療疾病共識指出，使用IVIG的患者GVHD發(fā)生率降低［16］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)了效果更好、成本更低的預防感染方案，目前預防GVHD金標準是皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑［29］。在高致敏腎和心臟移植中，IVIG能有效預防超急性排斥反應［30］。巨細胞病毒感染是骨髓移植后并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，IVIG輸注可預防巨細胞病毒感染和巨細胞病毒引起的肺炎［31］。

2.5 KD KD是一種病因不明的系統(tǒng)性血管性冠狀脈炎，為了減少后遺癥，一旦確診，必須進行及時治療，以抑制炎癥反應，尤其是冠狀動脈瘤。目前，IVIG療法已成為KD治療的標準方法。根據(jù)美國兒科學會（the American Academy of Pediatrics，AAP）和美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南表明，在出現(xiàn)KD癥狀的10 d內(nèi)，單劑量2 g／kg輸注IVIG超過12 h，可達到最佳療效。阿司匹林聯(lián)合IVIG用于治療急性KD也可在亞急性期發(fā)揮抗血小板作用［32-34］，但有10%～20%的患者對標準治療無反應，并對IVIG產(chǎn)生耐藥性，如持續(xù)發(fā)熱，將大幅增加發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風險；如KD休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome）或KD-巨噬細胞激活綜合征（KD-macrophage activation syndrome），在急性期早期使用皮質(zhì)類固醇可能有益［35-36］。2020年，COVID-19疫情暴發(fā)，英國、美國和意大利報道兒童出現(xiàn)類似KD的炎癥性疾病癥狀病例，原因可能是SARS-CoV-2感染后通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）導致機體發(fā)生炎癥和冠狀動脈病變，機體功能紊亂，接受IVIG和阿司匹林或聯(lián)合單抗等治療，可緩解臨床癥狀［37-38］。

2.6 CIPD有證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素、血漿置換、IVIG和SCIG是治療CIDP的有效方法，其中IVIG使用建議為：起始2 g／kg，后續(xù)0.4～1.2 g／kg體重（通常不超過80 g／d），維持2～6周，15%的CIDP患者僅需1～2個療程即可緩解，與使用皮質(zhì)類固醇比較，IVIG起效更快、副作用更?。?9］，但約有25%的CIDP患者對IVIG治療無效［40］。OAKLANDER等［41］采用科克倫系統(tǒng)評價（Cochrane systematic reviews）分析了不同治療方法的療效，研究證實，與安慰劑比較，IVIG提供了更多短期改善的證據(jù)，但不良反應率比安慰劑大，嚴重不良反應不常見。

2.7 兒童感染 聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2020年全球有超過376 000 000例艾滋病患者，每天有超過1 000例艾滋病感染的嬰兒誕生，其中大部分由于未接受治療在2歲前死亡［42］。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署表明，當婦女在懷孕、分娩、哺乳時進行有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療可將人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）傳遞給孩子的概率降至5%以下［43］。感染HIV的兒童盡管接受了靜脈注射抗生素治療，但感染性疾病的死亡率仍較高。FDA批準IVIG可用于兒童感染HIV伴嚴重細菌感染，但臨床上IVIG用于治療HIV感染者的方案未得到良好支持，目前美國市場上無批準用于治療的IVIG產(chǎn)品［7］。HUANG等［44］在前期回顧性研究的基礎上，對感染HIV的兒童進行了回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)即使控制了病情并使用抗生素，接受IVIG治療的患者比未接受IVIG治療的患者住院時間更長，且死亡率呈增加趨勢。過去10年中，在撒哈拉以南非洲廣泛使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以防止母嬰傳播，極大地扭轉(zhuǎn)了HIV的蔓延，并大幅降低了艾滋病在兒童中的發(fā)病率和死亡率［44］。

2.8 MMN MMN是由自身免疫紊亂引起的疾病，運動神經(jīng)多灶性受累，首選治療方案是輸注IVIG，雖然存在個體維持劑量差異，但隨機雙盲安慰劑對照試驗已證實具有較好臨床療效［45］。歐洲神經(jīng)學會聯(lián)合會（Federation of European Neuroscience Societies）提出治療劑量和療程為：IVIG 2 g／kg，維持2～5 d，并根據(jù)治療反應，2～4周或1～2個月維持1 g／kg，I VIG能顯著減少神經(jīng)軸突變性，雖大部分患者病情繼續(xù)進展，肌肉強度下降，但仍比治療前好［46］。長期隨訪研究顯示，MMN患者運動能力呈進行性下降，還需開展其他的治療方法來改善傳導神經(jīng)功能［47］。

3 IVIG超適應證的應用

3.1 皮膚病

3.1.1 自身免疫炎癥肌病（autoimmune inflammatory myopathy，AIM）AIM是一組以肌肉炎癥（肌炎）和廣泛器官系統(tǒng)障礙為特征的自身免疫性炎癥疾?。?8］，包括成人多發(fā)性肌炎（adult polymyositis，PM）、成人皮肌炎（adult dermatomyositis，DM）、青少年肌炎等。由于其發(fā)病率和患病率低、異質(zhì)性程度高，目前尚無標準治療指南。有研究表明，IVIG可顯著改善PM臨床癥狀［49］。用于治療肌炎的藥物包括糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑，在標準類固醇治療后不耐受或無效時，可使用IVIG進行治療，劑量為每3～6周使用1～2 g／kg，并建議在治療中建立患者個性化劑量［50］。

3.1.2 斯蒂爾?。⊿till disease） 成人發(fā)病斯蒂爾病（adult onset still disease，AOSD）是一種罕見的全身性炎癥性疾病，伴有高熱、斑丘疹性皮疹和關節(jié)痛，IVIG可用于急性AOSD的緊急治療［51］。皮質(zhì)類固醇仍是AOSD的一線治療用藥，關于IVIG的使用仍有爭議［52］。目前，AOSD已被歸為多基因全身性自身炎癥性疾病，發(fā)病機制復雜，伴有廣泛的臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，需要更多的基礎研究［53］。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）SLE是一種典型的自身免疫性疾病，凋亡清除受損、先天和適應性免疫系統(tǒng)上調(diào)、補體激活、免疫復合物和組織炎癥的復雜相互作用最終形成自我維持的自身免疫過程［54］。FDA批準羥氯喹、皮質(zhì)類固醇、百里單抗和阿司匹林，可用于SLE治療［55］，神經(jīng)系統(tǒng)或血液系統(tǒng)受累時，IVIG可作為SLE一線治療［56］。另外，IVIG不僅是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，同時還可預防感染，推薦常用劑量為2 g／kg，輸注2～5 d，可使血清中IgG的水平增加2 500～3 500 mg／dL，可能的作用機制包括下調(diào)促炎細胞因子的表達、上調(diào)抗炎細胞因子的表達、抑制異常B細胞擴增、增加糖皮質(zhì)激素受體親和力、消除免疫復合物和其他細胞碎片等［57］。由于SLE在基因型和臨床表現(xiàn)方面的廣泛異質(zhì)性，目前有許多研究集中在針對不同的靶點設計藥物的生物療法［58-59］。

3.3 自身免疫眼?。╣ravesophthalmopathy，GO）GO是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)之一，是一種炎癥性、累及視神經(jīng)病變的危急癥眼病。不同癥狀使用不同治療對策，輕度則應評估治療風險與GO對生活質(zhì)量的影響再制定方案，控制危險因素防止疾病進展，目前其他癥狀的一線治療用藥是口服或注射糖皮質(zhì)激素［60-61］，利妥昔單抗有潛力成為不耐受糖皮質(zhì)激素患者治療的替代藥物，還有其他單抗正處于研發(fā)階段［62］，IVIG在GO中的治療證據(jù)不足，僅有少數(shù)證據(jù)表明，IVIG對減輕眼部癥狀有效［63-65］，最新版GO治療指南里未推薦IVIG［61，66］，IVIG對GO的療效研究還需進一步研究。

3.4 特應性疾病

3.4.1 蕁麻疹（urticaria） 蕁麻疹是由肥大細胞介導的疾病，組胺和其他介質(zhì)如血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）激活感覺神經(jīng)、使血管擴張，伴有血管水腫、真皮深部水腫等，需根據(jù)發(fā)病時間［分為急性（最多6周）或慢性（臨床后6周以上）］及誘因，對患者進行詳細的體格檢查和病史調(diào)查［67］。蕁麻疹的許多癥狀主要是通過組胺與內(nèi)皮細胞H1受體結(jié)合導致的，如麻疹、神經(jīng)源性紅斑和瘙癢，因此口服抗組胺藥是治療慢性蕁麻疹的關鍵，若治療方案無效，推薦使用IVIG。在蕁麻疹治療中，IVIG可能通過免疫調(diào)節(jié)來降低IgG抗FcεRⅡ和IgG抗IgE反應［68-69］。AUBIN等［70］一項臨床Ⅱ期多中心試驗結(jié)果表明，間隔2 d注射1 g／kg的IVIG，維持至少4周，對癥狀有改善。ADAMSKI等［71］回顧性多中心試驗也表明，IVIG可改善蕁麻疹癥狀。但在LLAMASVELASCO等［72］病例報道中，患者并無明顯改善。還需要更多的實驗支持IVIG在蕁麻疹中的治療作用。

3.4.2 特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）AD是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球發(fā)病率為2%～8%，主要在兒童中發(fā)病，患者皮膚可出現(xiàn)濕疹、瘙癢、干燥和水腫性病變［74］，對患者的生活質(zhì)量影響較大，通常需要長期系統(tǒng)治療，特別是對成年患者［75］。據(jù)統(tǒng)計，近8 500萬美國人患皮膚?。ㄕ既丝诘?7%）［76］，中國人皮膚疾病患病率高達40%～70%［77］。AD發(fā)病和進展的機制包括皮膚屏障功能障礙和特應性［78］，皮質(zhì)類固醇是FDA批準的唯一可全身使用的藥物，但對敏感皮膚會有安全隱患（如面部），其他方法（如光療）和免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等）也有安全風險，需要更多研究［79］。PAUL等［80］設計的隨機對照試驗結(jié)果表明，IVIG并不支持治療難治性特應性皮炎；OZEN等［81］的病例報道表明，IVIG可降低特應性皮炎患者中的IgE，但機制尚未明確；MURAI等［82］認為，IVIG的治療效果不如血漿置換。目前，關于IVIG用于特應性皮炎的研究報道較少，結(jié)果并不理想。

3.5 感染及感染相關疾病

3.5.1 膿毒癥（sepsis）歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會于2014年1月召集成立特別工作組，對膿毒癥的定義進行修改，專家基于已有研究將膿毒癥和膿毒性休克定義為由宿主對感染的反應失調(diào)引起危及生命的器官功能障礙，并制定器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA），得到同行審查和認可，包括英國皇家醫(yī)學院學會、美國胸外科協(xié)會、澳大利亞-新西蘭重癥護理協(xié)會、亞太重癥護理醫(yī)學協(xié)會等31個協(xié)會［83］。膿毒癥最常見的感染部位是肺（64%），其次是腹部（20%）、血液（15%）及腎和泌尿生殖道（14%）［84］。膿毒癥的發(fā)病機制較為復雜，由病原體引發(fā)固有免疫，產(chǎn)生一系列促炎細胞因子，引起細胞因子風暴并激活先天免疫系統(tǒng)導致機體炎癥反應失衡、免疫功能失調(diào)，最終導致器官功能障礙［85］。膿毒癥的治療措施包括清除傳染源、抗菌藥物治療、恢復組織灌流及穩(wěn)定血流動力學等［84］。膿毒癥患者會出現(xiàn)自身Ig減少，這可能與Ig過度消耗和免疫抑制等有關。IVIG可通過結(jié)合特異性抗原和免疫調(diào)節(jié)功能，從而抑制免疫細胞增殖［23］。HENTRICH等［86］設計的包含211名患者的隨機、對照、多中心試驗表明，IVIG對膿毒性休克患者無益；DARENBERG等［87］的研究結(jié)果顯示，IVIG作為膿毒癥治療的輔助治療；TOTH等［88］初步研究表明，使用富含IgM的免疫球蛋白制劑未能對器官功能障礙產(chǎn)生任何改善。

3.5.2 流感（inluenza） 流感病毒是負鏈RNA病毒，病毒表面的血凝素、神經(jīng)氨酸酶易發(fā)生氨基酸替換進而發(fā)生變異，全球范圍內(nèi)多次發(fā)生大規(guī)模的流行事件，臨床推薦使用抗病毒藥物治療，如奧司他韋、扎那米韋等［89］。目前，抗流感病毒治療藥物只有神經(jīng)氨酸酶抑制劑，病毒表面結(jié)合位點發(fā)生突變，產(chǎn)生耐藥［90］。全球在積極研發(fā)疫苗，美國疾病控制和預防中心免疫實踐咨詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）和中華預防醫(yī)學會建議所有無禁忌癥的6個月及6個月以上的人群每年接種流感疫苗，WHO建議在當年流感季節(jié)來臨前完成接種［89，91］。但這種廣譜且可提供長期保護的流感疫苗不能提供針對病原體最佳防護［90］。ROCKMAN等［92］通過雪貂模型研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)（ab）'2片段結(jié)合病毒神經(jīng)氨酸酶，推斷IVIG可在流感大規(guī)模流行時降低疾病的發(fā)病率和死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG通過免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制流感病毒引起的細胞因子風暴，從而降低疾病的死亡率［93］。

3.5.3 COVID-19 COVID-19是由SARS-CoV-2引起的肺部感染。有研究提出多種關于“新型冠狀病毒感染的肺炎”治療方案，包括抗病毒、抗菌、激素治療等［94］?；謴推谘獫{或血漿來源的Ig，無論是由健康供體制備的多價Ig，還是由針對特定抗原的高抗體滴度供體制備的Ig，均可作為新發(fā)或再發(fā)感染時的一種治療選擇［95］。有報道表明，IVIG可用于COVID-19的治療，特別適用于重型和危重型患者，或伴有嚴重全身炎癥反應綜合征、呼吸困難加重、體溫升高或持續(xù)不退、合并感染的患者［96］。其作用機制可能是通過免疫調(diào)節(jié)來阻止細胞因子風暴形成、抵抗病原體及減少感染等［97］。

3.6 神經(jīng)肌肉疾病

3.6.1 吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）GBS是病原體感染后發(fā)生的一種自身免疫性神經(jīng)炎，主要病理改變?yōu)橹車窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，患者表現(xiàn)為對稱性無力快速進展。發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，男性發(fā)病率略高于女性，最常見病原體為空腸彎曲菌，其他病原體包括巨細胞病毒、EB病毒、流感病毒、肺炎支原體等［98］。由于GBS異質(zhì)性臨床表現(xiàn)和進程，國際臨床指南的制定較困難。GBS的治療包括預防和管理，有報道表明，由于神經(jīng)受損，患者不能行走10 m（GBS殘疾量表評分≥3）時，采用IVIG［0.4 g／（kg·5 d）］及血漿置換［200～250 mL／（kg·5次）］治療可有效緩解癥狀，效果相近［99］?？赡艿淖饔脵C制為：IVIG通過Fc段抑制免疫細胞活性、抑制神經(jīng)毒性抗體結(jié)合靶細胞及局部補體的激活；血漿置換可去除神經(jīng)毒性抗體、補體因子和其他體液炎癥介質(zhì)［100］。

3.6.2 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）MG是一種自身免疫性疾病，分為先天性和獲得性兩種，主要由乙酰膽堿受體抗體介導，細胞免疫及補體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜而引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，最終導致骨骼肌收縮無力。MG治療依賴于降低致病性抗體，或抑制膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少及抑制補體激活［101］。MG一線治療藥物有吡斯的明、強的松或手術(shù)切除胸腺，IVIG是二線治療藥物，通過其免疫調(diào)節(jié)作用降低自身抗體，與血漿置換療效相近，對于MG危象的治療，IVIG和血漿置換又成為一線治療藥物［102］。GAMEZ等［103］一項單中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，在胸腺切除術(shù)和其他外科手術(shù)之前控制良好的患者不需使用IVIG。

4 IVIG不良反應

在IVIG使用過程中，可能會發(fā)生不良反應，其中全身性不良反應包括臉紅、頭痛、發(fā)燒、發(fā)冷、疲勞和嗜睡；皮膚相關不良反應包括蕁麻疹、濕疹等；器官特異性不良反應包括短暫性缺血發(fā)作、中風、心肌梗死等；嚴重的罕見并發(fā)癥包括腎功能損害、血栓形成、溶血性貧血和輸血相關的急性肺損傷等。上述情況發(fā)生原因可能與血漿中殘留的抗原物質(zhì)（如IgA）及凝血激活物的污染、產(chǎn)品輔料、患者異質(zhì)性等因素有關［38，104］。KERR等［105］提出，有必要回顧患者之前的治療劑量，根據(jù)治療效果、安全性、患者異質(zhì)性等重新制定注射劑量。與SCIG比較，IVIG可大劑量且不需要頻繁輸注，能夠在短期內(nèi)提升患者血清中IgG濃度，但SCIG不良反應限于局部且更輕微，患者耐受度更好［106］。目前對于不良反應的發(fā)生機制還需更深入研究。

5 展望

原料血漿的特殊性決定了IVIG具有抗體的廣譜性和天然專屬性，因此其是寶貴的人源性生物制品。為更好地認識IVIG對疾病的療效，國外已有許多關于IVIG超適應證的隨機試驗正在開展。目前，關于IVIG的挑戰(zhàn)可分為4點：①原料血漿的可持續(xù)性供應［97］。根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫，2020年上半年標化后的血液制品批簽發(fā)總量達4 964.80萬，同比增長44.27%。其中Ig類為1 717.51萬批，IVIG占比最高，為42.19%，COVID-19疫情期間批簽量創(chuàng)新高，同比增長42.61%［6］，未來原料血漿的需求會持續(xù)增長。②藥物安全性的保障。IVIG作為一種重要的血液制品，經(jīng)過了嚴格消毒和病毒滅活程序，相關步驟大幅減少了病原體傳播的風險。另外，血液制品制造屬于全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)密集型的制藥行業(yè)，對多達數(shù)十個環(huán)節(jié)的生產(chǎn)過程及質(zhì)量穩(wěn)定性均有嚴格要求，因此對涉及產(chǎn)品質(zhì)量的技術(shù)水平、經(jīng)驗積累等綜合素質(zhì)提出了更高標準。2020年6月《中華人民共和國藥品管理法》配套的《血液制品》附錄修訂完成，新版附錄對原料血漿的管理更為嚴格，自2020年10月1日起施行［6］。因此，本研究認為，生產(chǎn)廠家應該更多考慮IVIG臨床使用的不良反應發(fā)生及機制研究。③作用機制尚不明確。目前國內(nèi)醫(yī)生對IVIG的臨床使用較謹慎。雖然IVIG是部分疾病的一線治療藥物（如KD），但更多是非特異性支持治療，其作用機制尚受到限制。臨床研究大多通過比較、評價及確定疾病治療的價值，后續(xù)研究決定如何進一步開展。有些疾病本身存在診斷困難、病例稀少等問題，使IVIG的臨床研究受到較大限制。

另外，血液制品的特殊性使其需要更嚴格的監(jiān)管，只有管理得當，才能獲得連續(xù)的安全原料，從而提供持續(xù)供應。隨著IVIG新適應證的不斷拓展、多種疑難疾病的診斷率提高及臨床醫(yī)師和患者認可度的提高，國內(nèi)IVIG的臨床應用價值會逐漸得到重視。