從白芥子古今外治研究探尋中藥“內病外治”機理的新思路

高 遠， 李 冀， 韓東衛(wèi)*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.貴州中醫(yī)藥大學藥學院，貴州 貴陽 550025)

中藥“內病外治”是借助中藥的藥理、藥性作用，通過皮膚、黏膜吸收，起全身治療作用的治療方法[1-2]。一般外用療法只產(chǎn)生局部治療作用，而“內病外治”法屬于“體外給藥、全身作用”，具有治療效果好、不良反應小、使用方便的特點，特別適用于兒童及慢性病治療[3-4]。但是目前，“內病外治”作為中藥特色治療方法，作用的機理仍然蒙著一層神秘的面紗，少見相關研究報道，缺乏組方用藥的科學依據(jù)。這禁錮“內病外治”的應用范圍、限制產(chǎn)品開發(fā)，難以滿足現(xiàn)代臨床應用的要求。

白芥子又名芥子，其性溫、味辛，善走竄，《本草經(jīng)疏性》稱其“味極辛，氣溫能搜剔內外”，雖然作為外敷用藥卻能夠起到全身治療作用[5-6]。局部用藥往往以祛腐生肌、拔毒解熱、活血化瘀為用[7-8]。與局部作用藥不同，白芥子能夠透過皮膚、深入人體，達一般中藥所不及之處。元代朱丹溪曰：“痰在脅下及皮里膜外，非白芥子不能達”，表明其透過能力之強。本文查閱中醫(yī)古籍，以白芥子、“內病外治”為關鍵詞，將白芥子“內病外治”古今臨床應用、作用機制研究進行綜述，找出白芥子特征性優(yōu)勢，將其作為中藥“內病外治”研究的代表藥物和機制研究的突破重點。

1 白芥子古代臨床應用及中醫(yī)理論基礎

1.1 白芥子古代臨床應用 古籍記載白芥子作為“內病外治”用藥的出處、配伍組成、治療病癥、給藥方法見表1。

表1 白芥子“內病外治”古代臨床應用

由表1可知，古代醫(yī)家利用白芥子辛溫逐飲、散結通絡的作用，主要用于治療哮喘、風濕痹癥、胃脘疼痛的病癥；臨床使用時常以酒、姜汁調制，加強溫熱特性；治療哮喘、痰飲之癥時，白芥子常以穴位貼敷方式給藥，《張氏醫(yī)通·卷四·諸氣門下》記載：“哮證多屬寒包熱邪……宜用肺俞、膏肓、天突”，認為藥物貼敷于穴位，便于驅散肺中寒濕，有利發(fā)揮全身作用。

1.2 白芥子“內病外治”中醫(yī)理論基礎 古代醫(yī)家認為白芥子“內病外治”的獨特作用與白芥子“引赤發(fā)泡”的特性是密切相關的[9]。“引赤發(fā)泡”類中藥本身有一定毒性、刺激性，能夠引起皮膚紅、灼、起泡，這類中藥敷于穴位處，能夠產(chǎn)生類似艾灸的作用，古代醫(yī)家將這種藥物敷于穴位的方法歸為“灸”法中“藥物灸”的一種，也稱之為“天灸”[10-11]。從其命名“藥物灸”“天灸”不難看出，古代醫(yī)家將“引赤發(fā)泡”藥的強烈刺激與艾草燃燒產(chǎn)生的刺激相類比，表明此類藥物藥性之強，作用之劇烈。該療法的強烈藥性使局部皮膚充血、發(fā)泡，而產(chǎn)生治療效果，屬于中醫(yī)“發(fā)泡療法”中的一種[12-13]。這種強烈作用與藥物深入體內起效的“內病外治”理論契合，適合應用于“內病外治”療法。

“內病外治”雖然施治部位在體表，但是能夠緩解臨床癥狀，達到全身治療的效果。中藥進行“內病外治”要達到“體外給藥、全身作用”的重要前提是所用藥物必需夠透過皮膚，直通臟腑[14-15]?！端貑枴そ?jīng)脈別論》記載：“外治不由臟腑，卻直達臟腑”，指出“外治”終究是通過調節(jié)臟腑達到治療“內病”的作用。吳師機繼承這種思想，并找到藥物進入臟腑的通道，其在《理瀹駢文》中提出：“病先從皮毛入，藥即可由此進”，表明藥物終究需要透過皮膚進入臟腑、經(jīng)絡發(fā)揮治療作用。因此，藥物“由表入里”的能力決定其治療效果。藥物透過皮膚能力強就更容易獲得良好的治療效果，而白芥子一類的“天灸”藥就有極強皮膚透過能力，自然成為“內病外治”的理想用藥。

白芥子作為“天灸”藥物的強烈藥性以及辛溫特性，使其有很強走竄能力和超常的皮膚透過能力。吳師機在《理瀹駢文》中強調“白芥子外敷，雖熱勿揭，正是拔動病根”。從吳師機對白芥子使用上可以看出，白芥子炙、熱、灼的皮膚刺激性，正是產(chǎn)生獨特療效的關鍵所在。由表1可知，白芥子與細辛、延胡索等辛溫藥組方，配合木鱉子、甘遂、天南星等毒性中藥，能進一步增強表皮刺激性，《張氏醫(yī)通》中描述：“涂后麻瞀疼痛，切勿便去，候三炷香足，方可去之”，表明其所產(chǎn)生的酸、麻、痛是必不可少的重要組成，正是藥物透皮發(fā)揮作用的所在。配合姜汁、酒外敷，利用姜、酒的辛溫、走竄的效應，助力藥物進入體內。因此，白芥子自身特性、組方、臨床使用均與“內病外治”理論相契合。

2 白芥子現(xiàn)代臨床應用及機制研究

2.1 白芥子現(xiàn)代臨床應用 白芥子外敷“內病外治”的現(xiàn)代臨床報道最多的3種病癥分別為哮喘、類風濕性關節(jié)炎、婦兒胃脘痛。檢索國內外文獻，共納入文獻133篇，包括130個處方，其中穴位貼敷的方劑有121個，占比90.09%，涉及穴位有52個，與白芥子配伍的藥物85味。通過頻次分析法對納入的文獻進行分析，常用配伍中藥、常用穴位按照頻率由高到低排出前3位，見表2。

表2 白芥子“內病外治”現(xiàn)代臨床應用統(tǒng)計

由表2可知，白芥子的組方常用藥與古籍記載基本一致，仍然是大辛大熱且具有一定毒性的中藥。與古代用法不同的是，白芥子的現(xiàn)代臨床應用更注重配合穴位效應，激發(fā)經(jīng)絡調節(jié)作用?！敖?jīng)穴”用藥的比例超過90%，表明現(xiàn)代臨床使用時更注重中藥藥性與穴位效應的配合。從選穴的統(tǒng)計上看，并無明顯規(guī)律，穴位的選擇更多考慮的是刺激穴位所產(chǎn)生經(jīng)絡效應。

2.2 白芥子現(xiàn)代機制研究

2.2.1 免疫調節(jié)特性 白芥子是外用治療哮喘、類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病中出現(xiàn)頻率最高的中藥[16-17]，自古以來用于外敷治療哮喘、痹癥，現(xiàn)代免疫機制研究證明其具有免疫調節(jié)特性。孫建等[18]采用以白芥子為主藥的貼膏外敷穴位，使皮膚發(fā)泡，刺激穴位，結果顯示，其能使患者體內的IgA、IgE水平同時提高，抑制IgE介導的變態(tài)性炎癥，免疫Th1/Th2系統(tǒng)趨于平衡，并進行細胞免疫、體液免疫的雙重調節(jié)。不限于貼膏劑，這種免疫調節(jié)作用在白芥子散中也有發(fā)現(xiàn)，白芥子散拆方研究發(fā)現(xiàn)，單獨用藥、組方用藥均具有顯著免疫調節(jié)作用，能夠影響IL-4、IFN-γ、IgG、IgE、TNF-α等多種免疫因子水平，并起到促血清γ干擾素因子分泌的作用[19-21]。陳靜等[22-23]研究發(fā)現(xiàn)，白芥子的超微細粉通過鼻腔給藥可以調節(jié)模型動物TGF-β1、IL-17、IL-4水平，從而抑制炎癥反應。同樣是鼻炎大鼠為模型，胡海宇等[24]發(fā)現(xiàn)，生、炒白芥子均對大鼠血清IgE、IL-4、IFN-γ水平具有調節(jié)作用。李建保等[25-26]發(fā)現(xiàn)，白芥子具有多重免疫調節(jié)的能力，包括IL-4、IFN-γ調節(jié)功能，降低B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)表達和TGF-β1核轉錄因子水平的功能。白芥子主要活性成分芥子酸可以作用于SRC、PIK3CA等靶點，降低肺組織中PI3K和p-Akt蛋白表達，從而抑制呼吸道炎癥[27]。白芥子中水提多酚成分可以增加還原型谷胱甘肽水平，并升高谷胱甘肽還原酶和過氧化物酶活性，顯示出對細胞膜的保護作用[28]。金璇等[29]發(fā)現(xiàn)，白芥子提取物通過調控CASC2、miR-18b-5p表達起到抑制宮頸癌細胞的增殖、遷移和侵襲的作用。

白芥子對神經(jīng)遞質有顯著調節(jié)作用，李寧等[30]在豚鼠穴位處涂抹于白芥子后發(fā)現(xiàn)，白芥子對瞬時香草醛Ⅰ型離子通道受體(TRPV1)在肺組織內表達具有調節(jié)作用，其能夠抑制反饋性上調神經(jīng)因子，減少白介素家族和腫瘤壞死因子家族的分泌。李寧等[31]還發(fā)現(xiàn)，白芥子穴位貼敷能夠有效抑制支氣管哮喘豚鼠肺調節(jié)細胞因子TGF-β的過量表達，從而促進Erk1/2、p38磷酸化，抑制基質金屬蛋白酶活性。王雙雙等[32]也發(fā)現(xiàn)白芥子對Erk1/2通路的影響，白芥子可以通過調節(jié)該通路激活和p38磷酸化，達到抑制肝癌移植瘤生長的效果。薛迪等[33]發(fā)現(xiàn)，芥子酸能夠激活BDNF/TrkB/ERK信號通路，進而活化細胞內下游信號通路，調控神經(jīng)遞質的合成和釋放，起到神經(jīng)元保護作用。綜上所述，白芥子可以通過調節(jié)神經(jīng)遞質和信號通路，起到免疫和炎癥的良性調節(jié)作用。

采用代謝組學的技術可以對白芥子深層微觀作用機制研究，劉莉等[34-35]采用UPLC-Q-TOF-MS法對模型動物血清中內源性物質進行檢測，主成分分析法比較各組血清代謝組學原始圖譜，發(fā)現(xiàn)以白芥子為君藥的“冬病夏治”方能夠調節(jié)磷脂、嘌呤、氨基酸和腎上腺素的異常代謝，并且其對內源性代謝物甲基戊二酸和1-甲基次黃苷這2種生物標志物有顯著調節(jié)作用。肝臟會產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，曹思等[36]以肝纖維化大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)白芥子可以使CK、LDH、iNOS水平降低，SOD、GSH-Px、NO、cNOS、TNOS活性升高，提示白芥子可以通過提高TNOS和具有保護作用的cNOS活性，抑制具有損傷作用的iNOS活性，阻止肝細胞內CYP2E1酶代謝為硫化物及SO2，抑制代謝產(chǎn)物形成氧自由基，提高肝細胞抗氧化能力，來發(fā)揮抗肝纖維化的作用。陳訓春等[37]發(fā)現(xiàn)，白芥子散對哮喘大鼠的RhoA基因相關蛋白表達有顯著影響。屈悅等[38]利用網(wǎng)絡藥理學篩選出29個核心靶點，涉及細胞因子介導的信號通路、炎性反應、防御反應、免疫反應等多個方面。以上研究表明，白芥子免疫調節(jié)能力是綜合性的，作用于人體內多個靶點，對多種免疫因子、神經(jīng)受體、內源性代謝物有調節(jié)作用，統(tǒng)計歸納見表3。

2.2.2 白芥子經(jīng)皮特性研究 白芥子外用治療獨特性不僅僅在于藥理作用，還有其獨特的透皮的能力。皮膚滲透動力學研究表明，白芥子細粉、白芥子脂肪油、白芥子揮發(fā)油均能夠顯著提高黃芩苷透皮吸收[39]。徐月紅等[40-41]在外敷的復方中加入白芥子后，指標成分延胡索乙素(THP)的皮膚滲透性提高10倍以上，提示白芥子在復方當中不但起到藥理作用，而且起到滲透促進劑的作用。覃夢瑤等[42]對其機制進一步研究發(fā)現(xiàn)，白芥子中芥子堿硫氰酸鹽能夠促進角質形成細胞(HaCaT)，從而提高THP的吸收。阮文懿等[43]發(fā)現(xiàn)，細辛揮發(fā)油和芥子堿可以相互促進吸收。在與茱萸總生物堿、吳茱萸揮發(fā)油、大黃總蒽醌及鹽酸小檗堿比較后發(fā)現(xiàn)，白芥子當中的芥子堿硫氰酸鹽，芥子油成分具有更強的促進透皮吸收作用[44-45]。黃雨威等[46]將《張氏醫(yī)通》中的冷哮方進行拆解，當方中缺少白芥子時，甘遂、延胡索有效成分皮膚滲透速率、24 h累積滲透量均下降，表明白芥子在方中起到促進滲透劑的特殊作用。通過以上組方拆分研究、白芥子主要成分拆分研究表明，白芥子在方劑中起到藥物、促進透皮吸收劑的雙重作用。

阮世發(fā)等[47]也得出同樣的結論，認為白芥子具有雙重作用，其研究提取白芥子中的揮發(fā)油成分，與其他中藥配伍，比較透皮吸收滲透性，結果表明，白芥子揮發(fā)油可顯著促進方中其他藥物透皮吸收，且透皮能力對白芥子揮發(fā)油具有濃度依賴性，這是由于白芥子中主要成分白芥子苷經(jīng)芥子酶的作用會生成異硫氰酸對羥基芐酯，擾亂角質細胞間脂質的有序排列，使角質層蛋白質發(fā)生可逆性結構變化，并提高角質層的溶解性，改善方中其他藥物在角質層中的分配[48-49]。張麗花等[50]采用物理破壞角質結構的超聲導入法、離子導入法均能夠提高白芥子有效成分的透皮吸收，得到相似效果。Shi等[51]從細胞電位角度進行研究，發(fā)現(xiàn)白芥子揮發(fā)油成分能抑制Ca2+-ATP酶的活性，增加細胞內Ca2+水平，改變HaCaT細胞的膜電位，促進藥物向皮膚的轉移。以上研究從皮膚結構、細胞電性角度尋找白芥子具有強大透皮促進作用的科學依據(jù)。

3 結語

白芥子作為中藥“內病外治”的常用藥，具有“引赤發(fā)泡”的強烈藥性和別具一格的臨床使用方法(外敷用藥使患者皮膚發(fā)熱、發(fā)泡)。白芥子能夠改變皮膚結構、促進藥物吸收[52-54]，這些特點使其與一般的局部治療中藥截然不同，能夠透過皮膚發(fā)揮全身治療作用。有相似特點的中藥，如大辛大熱中藥——細辛、延胡索，如“引赤發(fā)泡”中藥——斑蝥、天南星，常常與白芥子一同配伍組方，從而進一步加強皮膚刺激作用。白芥子獨特藥性正是其區(qū)別于一般局部治療藥物之處，這與“內病外治”所用藥物“透過皮膚、直通臟腑”的理論契合，與古今臨床經(jīng)驗契合。因此，應該白芥子作為“內病外治”機理研究的切入點，進行深入研究。

從已有研究來看，白芥子本身具有免疫調節(jié)藥理作用，芥子油具有一定毒性、皮膚刺激性，而揮發(fā)油成分具有較強的皮膚透過性，能夠扮演藥物、促透劑雙重角色[55-56]。但是，中藥“內病外治”的機理絕不能僅僅局限于透皮吸收進入人體，還需要建立中藥四氣五味、穴位效應、循經(jīng)傳導等中醫(yī)理論的基礎上。本文比較古今白芥子臨床使用，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)今白芥子臨床應用更多外用于穴位部位，更注重綜合藥理和穴位-經(jīng)絡調節(jié)雙重作用，以發(fā)揮更好的療效。而關于白芥子一類“引赤發(fā)泡”藥對穴位刺激作用是否強于其他中藥，至今未見報道，表明目前對白芥子的認識還不夠深入。

綜上所述，應該從白芥子獨有的特性入手，作為揭開中藥“內病外治”的新思路，包括深入探索白芥子辛熱藥性、“引赤發(fā)泡”性、循經(jīng)走竄性這3種特性。同時需要將藥理作用及穴位刺激作用結合起來進行研究，重新認識藥物-穴位之間的關系。而這3種特性和穴位作用很可能恰恰就是中藥“內病外治”產(chǎn)生療效的核心。因此，以白芥子為切入點，全面認識外治用藥的3種特性、組方規(guī)律，找出其強烈藥性與穴位、經(jīng)絡之間相互作用的關系，是揭示中藥“內病外治”機理的新思路。