基于專家問卷調(diào)查探討外傷性視神經(jīng)病變分期

孫婉鈺，魏彬彬，李滿，趙子德，龍思羽，柏梅，梁俊，王影

外傷性視神經(jīng)病變（traumatic optic neuropathy，TON）是一種急性視神經(jīng)損傷，視神經(jīng)部分或完全喪失功能，可源于有明顯視神經(jīng)解剖性損傷的直接性損傷，如槍傷、手術(shù)等，也可由力從遠(yuǎn)處傳遞到視神經(jīng)，但視神經(jīng)解剖沒有任何明顯損傷的間接損傷所引起，如事故創(chuàng)傷、異物、骨碎片、出血、水腫等[1]。據(jù)調(diào)查[2]顯示，TON 發(fā)生率占閉合性顱腦外傷的0.5%～5%，多數(shù)外傷患者常合并骨折、多臟器并發(fā)傷等其他嚴(yán)重?fù)p害，早期以搶救主要身體損害為主，常忽視了視力障礙。因此，缺乏早期治療是TON 患者視力惡化的關(guān)鍵。研究[3-4]認(rèn)為視神經(jīng)損傷患者的臨床療效與干預(yù)時(shí)間、視力損害的嚴(yán)重程度有關(guān)。明確TON 的病理變化狀態(tài)與分期，提供針對性治療方案具有重要臨床意義。然而，對于TON的分期，尚無公認(rèn)的專家意見。本文通過分析專家調(diào)查問卷，結(jié)合文獻(xiàn)研究，探索TON 相對合理的分期，從而為臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查內(nèi)容

以“外傷性視神經(jīng)病變”“外傷性視神經(jīng)挫傷”“外傷性視神經(jīng)萎縮”“病理”“分期”“時(shí)間”“治療”等作為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫。根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，分析、整理、總結(jié)，制定《外傷性視神經(jīng)病變病理分期專家調(diào)查問卷》。

1.2 調(diào)查對象及方法

使用“問卷星”網(wǎng)絡(luò)調(diào)查平臺(tái)（https://www.wjx.cn/）設(shè)計(jì)問卷，研究者通過微信向全國范圍醫(yī)師發(fā)送問卷鏈接。共發(fā)出247份調(diào)查問卷進(jìn)行在線填寫并提交，研究者在調(diào)查結(jié)束后下載、匯總和分析問卷。

1.3 調(diào)查指標(biāo)評價(jià)

調(diào)查問卷包含25 個(gè)問題，共涉及以下3 個(gè)方面：（1）醫(yī)師的基本信息；（2）外傷后手術(shù)、糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間窗；（3）TON的分期時(shí)間界定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)利用Excel 建立數(shù)據(jù)庫，錄入所有數(shù)據(jù)。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共發(fā)放調(diào)查問卷247 份，回收問卷及有效問卷所占比率均為100%。所選醫(yī)生覆蓋北京、上海、廣東、云南、黑龍江、河北、浙江、新疆、重慶等28 個(gè)省市。其中，三甲級醫(yī)院高級職稱（含副主任醫(yī)師及主任醫(yī)師）170 人（占57.89%）；專業(yè)涉及臨床醫(yī)學(xué)155 人（占62.35%）、中醫(yī)學(xué)或中西醫(yī)結(jié)合93 人（占37.65%）；年均接診TON 患者>10 人的醫(yī)生166 人（占67.21%）；其他具體情況如表所示（表1）。

表1 專家組基本情況

2.2 TON手術(shù)及糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間窗

對需手術(shù)治療的TON 手術(shù)介入時(shí)間分析，認(rèn)為需要7 d 以內(nèi)介入者158 人（占63.97%）（圖1A）；認(rèn)為TON 的糖皮質(zhì)激素沖擊治療的時(shí)間窗為48 h 以內(nèi)者155人（占62.75%）（圖1B）。

圖1 TON手術(shù)及糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)間窗

2.3 TON的分期時(shí)間界定

160 人（占64.78%）習(xí)慣將TON 采用3 種臨床分期，即急性期（炎性水腫期）、亞急性期（水腫吸收期）、慢性期（萎縮退行期）。其中，認(rèn)為7 d 以內(nèi)為急性期者98 人（占61.25%）、2～4 周為亞急性期者110 人（占68.75%），超過4 周為慢性期者85 人（占53.13%）。160 份專家問卷具體分期時(shí)間如表所示（表2）。

表2 TON分期時(shí)間分界

3 討論

TON 的視神經(jīng)損傷包括直接損傷和間接損傷，直接損傷是因外界鈍力作用于額、顳部而對視神經(jīng)纖維造成沖擊、震蕩、剪切、扭曲等，致其斷裂、撕裂或滋養(yǎng)血管破裂，甚至因神經(jīng)管骨折碎片銳性切割等，導(dǎo)致視神經(jīng)軸索中斷，主要以手術(shù)治療為主[5]。而間接損傷病理機(jī)制尚不明確，治療存在爭議。為進(jìn)一步明確TON 不同時(shí)期的病理變化，以便達(dá)成專家共識。本研究通過向業(yè)內(nèi)人士發(fā)放問卷，并結(jié)合調(diào)查結(jié)果和既往文獻(xiàn)研究，最終認(rèn)為可將TON 臨床病理分為3 期，即7 d 以內(nèi)為急性期、2～4 周為亞急性期、4 周以上為慢性期。外傷后神經(jīng)纖維的繼發(fā)性損傷主要是由視神經(jīng)管內(nèi)血管痙攣和腫脹引起的一種急性組織病理學(xué)改變[6]，因此被稱為急性期（炎性水腫期）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，QIJUN Z 等[7]在無菌條件和非無菌條件下建立小鼠視神經(jīng)擠壓損傷模型，觀察發(fā)現(xiàn)第7 d 大多數(shù)與炎性小體相關(guān)的mRNA 水平最高。AHMAD S 等[8]鉗夾小鼠視神經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，在視神經(jīng)損傷后的7 d，視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡的頻率顯著增加。臨床研究中，LEE JY 等[9]對16 例TON 患者脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行觀察，患者創(chuàng)傷后與光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查的間隔為1～14 d，結(jié)果表明大多數(shù)患者在視神經(jīng)嚴(yán)重挫傷后，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加出現(xiàn)在外傷后的3 d 內(nèi)，4 d 后脈絡(luò)膜動(dòng)脈已被阻塞。由此可以看出，創(chuàng)傷后7 d 內(nèi)視神經(jīng)腫脹、血管痙攣、毛細(xì)血管擴(kuò)張，炎性因子高表達(dá)，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度增加。

趙紅等[10]的大鼠視神經(jīng)鉗夾實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，受傷后14 d，大鼠視神經(jīng)纖維和膠質(zhì)細(xì)胞潰變，結(jié)構(gòu)模糊。WANG ZD 等[11]的開放式撞擊兔視神經(jīng)外傷模型的視覺誘發(fā)電位波形顯示，14 d 時(shí)視神經(jīng)腫脹減輕，纖維稀疏排列紊亂，脫髓鞘現(xiàn)象加重，神經(jīng)間質(zhì)纖維組織增生。YU J等[12]將144只TON兔分為3組，與正常組相比，在TON 發(fā)生后的第21 d，髓磷脂的數(shù)量減少，微絲被溶解，并且觀察到成束的髓磷脂。SHI W 等[13]將54 例單側(cè)間接TON 患者分為無光感組（no light perception，NLP）和優(yōu)于NLP（better than NLP，btNLP）組，btNLP 組在損傷后14 d 視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度明顯降低，而在NLP 組中，在損傷后4 周RNFL 厚度降低，還發(fā)現(xiàn)通過OCT測量的RNFL 厚度并不總是與間接性TON 患者的視覺功能相關(guān)，尤其是在急性水腫階段。綜上，在經(jīng)過第7 d炎癥水腫期后至傷后4周的時(shí)間里，視神經(jīng)的水腫逐漸吸收，腫脹減輕、膠質(zhì)增生明顯，RNFL 厚度下降，脈絡(luò)膜血管灌注延遲，呈現(xiàn)亞急性期表現(xiàn)。

視神經(jīng)萎縮在14 d之內(nèi)不明顯，損傷后4～6周，視盤顏色呈現(xiàn)典型的蒼白，逐漸萎縮[8]。KANAMORI A 等[14]認(rèn)為創(chuàng) 傷14 d 后，視盤周 圍RNFL 厚度和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGC）復(fù)合物的含量開始下降，而在20 周時(shí)達(dá)到穩(wěn)定 。圖形視 網(wǎng)膜電 圖（patternelectroretinogram，pERG）可顯示RGC表達(dá)的情況，7 d時(shí)RGC 開始丟失，pERG 振幅明顯降低，14 d時(shí)RGC損失穩(wěn)步下降，1 個(gè)月時(shí)pERG 較基線pERG 降低。由此可以看出，外傷4 周后視神經(jīng)開始進(jìn)入萎縮階段，視盤顏色逐漸蒼白，RNFL厚度降低趨于平穩(wěn)。

TON 發(fā)生后視神經(jīng)發(fā)生一系列的病理演變過程，從炎性水腫階段到水腫吸收，再到視神經(jīng)萎縮的發(fā)生，針對不同階段采取相應(yīng)的治療手段，有助于更加有效地阻斷疾病的發(fā)展進(jìn)程。因此，結(jié)合TON的病理演變過程進(jìn)行分層臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，尤其是早期手術(shù)、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊的選擇，中晚期保守治療的時(shí)長等方向的研究，對保護(hù)患者視功能、減輕治療副作用以及節(jié)約醫(yī)療資源上均具有重要意義。