蒽環(huán)類藥物的心肌損害和心電圖表現(xiàn)

王 莉，徐敏芝，伍 勇

近年來隨著工業(yè)污染、環(huán)境污染、吸煙人數(shù)、亞硝酸鹽食品等的增加，腫瘤的患病概率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢。 惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展不僅給患者帶來較大的痛苦，并且還會(huì)給家庭帶來較重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。 化學(xué)治療（簡稱化療）作為目前治療惡性腫瘤的重要手段，在提高惡性腫瘤患者生存率方面有積極意義[1，2]。較常見的化療藥物主要有蒽環(huán)類、紫杉醇類、環(huán)磷酰胺等，在抗腫瘤方面有著較為顯著的療效[3]。 但在臨床應(yīng)用過程中，不少化療藥物也被發(fā)現(xiàn)會(huì)對心、肝、腎、肺等器官造成不同程度的損害，其中蒽環(huán)類藥物對心臟的損傷最為嚴(yán)重[4]。蒽環(huán)類藥物如阿霉素、柔紅霉素等對心臟的毒性表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化、起病隱匿及不可逆性等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后，甚至相當(dāng)一部分腫瘤患者是死于化療藥物引起的心臟并發(fā)癥[5]。 因此對心臟毒性的早期判斷成為改善腫瘤化療患者預(yù)后的重要手段[6]。筆者通過回顧性分析，將揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院128 例使用蒽環(huán)類藥物治療腫瘤患者作為研究對象，觀察化療期間心臟損害患者心電圖（electrocardiogram，ECG）及心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CKMB）水平表達(dá)情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用回顧性研究法，選擇2017 年1 月至2020 年12 月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行蒽環(huán)類藥物治療并完成隨訪的惡性腫瘤患者128 例，其中男性36 例，女性92 例；年齡25 ～83 歲，平均年齡58.16 歲（標(biāo)準(zhǔn)差13.32 歲）；體質(zhì)量指數(shù)18 ～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)22.73 kg/m2（標(biāo)準(zhǔn)差2.94 kg/m2）；乳腺癌54 例，非霍奇金淋巴瘤42 例，胃癌32 例。根據(jù)《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（2013 年版）》[7]中對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)及心內(nèi)膜心肌活檢評分確診，化療1 年內(nèi)發(fā)生心臟毒性事件定義為慢性心臟毒性，根據(jù)患者化療1 年內(nèi)有無慢性心臟毒性進(jìn)行分組，將其分為毒性組（44 例）及非毒性組（84 例）。 毒性組男性12 例，女性32 例；年齡25 ～79歲；平均年齡57.26 歲（標(biāo)準(zhǔn)差13.75 歲）；體質(zhì)量指數(shù)18 ～26 kg/m2， 平均體質(zhì)量指數(shù)22.38 kg/m2（標(biāo)準(zhǔn)差2.37 kg/m2）；乳腺癌16 例，非霍奇金淋巴瘤16 例，胃癌12 例。 非毒性組男性24 例，女性60 例；年齡28 ～83 歲，平均年齡56.83 歲（標(biāo)準(zhǔn)差12.69 歲）；體質(zhì)量指數(shù)19 ～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)23.19 kg/m2（標(biāo)準(zhǔn)差2.61 kg/m2）；乳腺癌38 例，非霍奇金淋巴瘤26例，胃癌20 例。

兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2/t=0.024、0.177、1.720、0.935，P=0.877、0.860、0.088、0.626 ＞0.05）；具有可比性。 筆者研究經(jīng)所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，并批準(zhǔn)實(shí)行。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：①均通過筆者所在醫(yī)院影像學(xué)、病理學(xué)檢查分別確診為胃癌、 乳腺癌或非霍奇金淋巴瘤；②年齡18 ～85 歲；③腫瘤病理組織分期在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期[8]；④患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受蒽環(huán)類藥物化療；②有嚴(yán)重心臟病史、高血壓及糖尿病史；③既往有縱隔放射治療史；④預(yù)計(jì)生存期小于3 個(gè)月；⑤病歷資料不完整或失訪患者。

1.2 方法

1.2.1 化療方案

兩組患者均行6 ～8 個(gè)療程的化療，其中乳腺癌采用環(huán)磷酰胺+ 表柔比星+5-氟尿嘧啶（cyclophosphamide+epirubicin+5-fluuracil，CEF）方案化療：環(huán)磷酰胺600 mg/m2+表阿霉素75 mg/m2+5-氟尿嘧啶500 mg/m2； 非霍奇金淋巴瘤采用環(huán)磷酰胺+ 表阿霉素+ 長春新堿+ 潑尼松 （cyclophosphamide + pharmorubicin+oncovin+prednisone，CHOP）方案化療：環(huán)磷酰胺750 mg/m2+ 長春新堿1.4 mg/m2+ 表阿霉素50 ～70 mg/m2＋潑尼松100 mg； 胃癌采用表阿霉素+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+順鉑（epirubicin+calcium folate+ fluorouracil + cisplatin，ECF-L）方案化療：表阿霉素50 mg/m2+ 氟尿嘧啶600 mg/m2＋亞葉酸鈣200 mg/m2＋順鉑20 mg/m2。

1.2.2 心電圖檢查

采用TCL5000 動(dòng)態(tài)ECG 儀（上海力新儀器有限公司，中國）。化療期間均對患者ECG 進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測?；颊逧CG 檢測前禁止飲酒、咖啡、茶等，禁止劇烈運(yùn)動(dòng)并保持情緒穩(wěn)定。檢查前患者靜息平臥5 ～10 min，進(jìn)行24 h 動(dòng)態(tài)ECG 檢查， 電極放置位置符合標(biāo)準(zhǔn)，記錄時(shí)間超過22 h， 使用CardioVisions1.13.0 軟件分析相關(guān)資料， 通過人機(jī)對話刪除偽差干擾和異位激動(dòng)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

采用AU5800 生化分析儀 （貝克曼庫爾特，美國），試劑盒為配套試劑盒。 分別于化療前（T0）、化療第2 個(gè)療程結(jié)束24 h 后（T1）、化療第6 個(gè)療程結(jié)束24 h 后（T2）、化療結(jié)束后（T3）抽取患者空腹靜脈血5 mL進(jìn)行血清檢測。離心后采取酶聯(lián)免疫吸附分析法檢測血清CKMB、cTnI、LDH 水平。

1.2.4 分析方法和指標(biāo)

收集化療結(jié)束后患者0.5 年的資料，分析化療期間ECG 異常情況，包括竇性心動(dòng)過速或過緩、R 波低電壓、T 波低平、ST 段抬高或下降、Q-T 間期延長、早搏、房室傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯。 比較化療前后CK-MB、cTnI、LDH 水平變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。 計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；相關(guān)性分析以Spearman 等級相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間段血清cTnI、LDH 及CKMB 水平比較

毒 性 組T1、T2、T3時(shí)cTnI、LDH 及CKMB 水 平 均明顯高于非毒性組同時(shí)點(diǎn)， 差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）； 各組不同時(shí)點(diǎn)cTnI、LDH 及CKMB 水平比較T0＜T1＜T2＜T3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時(shí)間段血清cTnI、LDH 及CKMB 水平比較Tab.1 Comparison of serum cTnI,LDH and CKMB levels at different time periods between 2 groups

2.2 兩組患者化療期間ECG 異常情況比較

毒性組Q-T 間期延長、 右束支傳導(dǎo)阻滯異常率和總異常率分別為40.91%、13.64%、81.82%， 非毒性組分別為16.67%、0.00%、40.48%；毒性組Q-T 間期延長、右束支傳導(dǎo)阻滯異常率和總異常率高于非毒性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者化療期間ECG 異常情況比較 例（%）Tab.2 Comparison of ECG abnormalities during chemotherapy between 2 groupscases(%)

2.3 毒性組不同時(shí)間段心臟損害發(fā)生情況比較

毒性組T2～T3、T3心臟損害總發(fā)生率分別為63.64%、72.73%，均明顯高于T0～T1（9.09%）、T1～T2（27.27%）時(shí)段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表3 毒性組不同時(shí)間段心臟損害發(fā)生情況比較 例（%）Tab.3 Comparison of cardiac damage incidence at different time periods in toxicity groupcases(%)

2.4 ECG 異常檢出與血清心肌損傷標(biāo)志物異常表達(dá)相關(guān)性比較

經(jīng)相關(guān)性分析，毒性組血清cTnI、LDH 及CKMB水平與ECG 異常（心肌損傷或缺血、心律失常、心源性休克、心力衰竭、心臟性猝死）發(fā)生率呈正相關(guān)，均P ＜0.05。 見表4。

表4 ECG 異常檢出與血清心肌損傷標(biāo)志物異常表達(dá)相關(guān)性比較Tab. 4 Correlation between abnormal detection of ECG and abnormal expression of serum myocardial injury markers

3 討論

化療作為目前臨床上對抗腫瘤的重要手段，在多種類型癌癥的治療中有著較普遍的應(yīng)用?；熕幬锓N類繁多，其中蒽環(huán)類藥物對腫瘤的治療有著較好的效果，在臨床上應(yīng)用較為廣泛[9]。 但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，使用蒽環(huán)類藥物化療患者中有50%出現(xiàn)心功能不全，嚴(yán)重者可出現(xiàn)猝死[10]。 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的生理機(jī)制較為復(fù)雜，較多學(xué)者認(rèn)為蒽環(huán)類藥物在人體代謝過程中產(chǎn)生活性氧，而氧化應(yīng)激會(huì)引起心臟毒性，并且線粒體DNA 也會(huì)受蒽環(huán)類藥物影響，造成呼吸鏈異常，也會(huì)損害心肌細(xì)胞[11]。 蒽環(huán)類藥物心臟毒性一般分為急性、慢性和遲發(fā)性3 種，嚴(yán)重影響患者治療及預(yù)后，給患者家庭帶來較重的負(fù)擔(dān)。

筆者研究顯示，毒性組T1、T2、T3時(shí)cTnI、LDH 及CKMB 水平均明顯高于非毒性組同時(shí)點(diǎn)，各組不同時(shí)點(diǎn)cTnI、LDH 及CKMB 水平比較T0＜T1＜T2＜T3。 提示cTnI、LDH 及CKMB 等心肌損傷標(biāo)志物在化療早期即能提高未來心臟損傷患者體內(nèi)水平表達(dá)。 LDH及CKMB 皆分布在心肌、腦細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等組織的細(xì)胞胞漿和線粒體之內(nèi)，參與肌肉組織收縮、能量轉(zhuǎn)換運(yùn)輸及三磷酸腺苷的產(chǎn)生，cTnI 是調(diào)節(jié)心肌收縮的蛋白，會(huì)在心肌損害后被大量釋放于血液[12，13]。三者皆是與心肌狀況相關(guān)的酶，其表達(dá)會(huì)因?yàn)樾募p傷或壞死而出現(xiàn)不同程度的升高，因此也能較為敏感地反映心肌損害狀況，甚至能在人體還未出現(xiàn)相關(guān)癥狀的時(shí)候，就會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)，可較好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師對心臟損傷做出及時(shí)防治[14]。

毒性組異常率 （81.82 %） 顯著高于非毒性組（40.48%），提示ECG 在化療早期即能發(fā)現(xiàn)未來心臟損傷患者存在的心肌異常情況。動(dòng)作電位是心臟機(jī)械收縮的基礎(chǔ)， 因而ECG 能從一定程度上對心臟的機(jī)械運(yùn)動(dòng)進(jìn)行直觀展現(xiàn)。Q-T 間期離散度的增加是心室復(fù)極不均一性增加的表現(xiàn)，這可能是蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的局灶性或多灶性心肌變性引起的。Q-T 間期校正值離散度就可能是對早期局部位置心肌損害的敏感反應(yīng)。 通常蒽環(huán)類藥物造成的毒副作用種類較多，在不同個(gè)體中表現(xiàn)出一定的差異，并且劑量累計(jì)到一定程度時(shí)會(huì)造成不可逆的心肌損傷，因此對于心臟毒性宜盡早檢出。 筆者研究中患者雖無活動(dòng)后氣促、心悸等心力衰竭癥狀， 但ECG 檢出心臟毒性與非心臟毒性患者在Q-T 間期延長、 右束支傳導(dǎo)阻滯方面表現(xiàn)出明顯差異， 提示ECG 在監(jiān)測心臟毒性方面具有一定價(jià)值，可重點(diǎn)關(guān)注Q-T 間期延長、右束支傳導(dǎo)阻滯等ECG 異常。因此ECG 作為一種常見、操作簡易且無創(chuàng)傷的檢查方式，能較規(guī)律地檢測心肌潛在的功能性或器質(zhì)性變化，有著較高的應(yīng)用價(jià)值。

毒性組T2～T3、T3心臟損害總發(fā)生率分別為63.64%、72.73%，均明顯高于T0～T1（9.09%）、T1～T2（27.27%）時(shí)段，提示蒽環(huán)類藥物的心臟毒性癥狀可能在T1（化療2 個(gè)療程后）逐漸出現(xiàn)，并在T2（化療6個(gè)療程）時(shí)明顯增加，隱匿性較強(qiáng)，臨床可在T1～T2期間密切監(jiān)測患者ECG， 若發(fā)現(xiàn)ECG 異常并確診心臟毒性，可使用右丙亞胺等藥物進(jìn)行治療。 有報(bào)道指出， 蒽環(huán)類藥物的心臟毒性與其累積量呈正相關(guān)，蒽環(huán)類藥物引起的心臟損害未經(jīng)治療的2 年內(nèi)死亡率可達(dá)到50%，需要通過早期檢測以進(jìn)行對癥干預(yù)[15]。

經(jīng)相關(guān)性分析，毒性組血清cTnI、LDH 及CKMB水平與ECG 異常發(fā)生率呈正相關(guān)， 提示兩者作為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的早期檢測方式，存在相互協(xié)同的作用。 ECG 作為一種較為普及、簡易且直觀的檢測方式， 能較好地對存在心臟毒性的化療患者進(jìn)行篩選，然后通過心肌損傷標(biāo)志物的檢測做出進(jìn)一步判斷，因而可以對存在心臟毒性患者做出及時(shí)干預(yù)，降低化療后心肌損傷癥狀發(fā)生率[16]。 筆者研究也存在不足，因時(shí)間限制未能對患者進(jìn)行更長期的隨訪，因而需進(jìn)行更長期隨訪來進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。

綜上， 使用蒽環(huán)類藥物化療患者ECG 及cTnI、LDH、CKMB 水平均會(huì)出現(xiàn)明顯異常表達(dá)， 臨床可根據(jù)兩者檢測結(jié)果對其心臟損傷情況進(jìn)行早期預(yù)測，以盡早進(jìn)行干預(yù)。