早期經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化急性靜脈曲張破裂出血患者的meta分析

劉 劍，謝 勇，魏 翠，田 歡，向 斌，向 華

急性食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓最常見并發(fā)癥之一，作為肝硬化患者最致命并發(fā)癥受到極大關注。本研究通過meta 分析評估早期經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療肝硬化急性靜脈曲張破裂出血（acute variceal bleeding，AVB）患者后病死率、再出血率、肝性腦病發(fā)生率、并發(fā)癥等療效指標，從而明確早期TIPS 治療是否更具有優(yōu)勢。

1 材料與方法

本分析基于系統(tǒng)綜述和meta 分析優(yōu)先報告條目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA），包括題目、背景、方法、結果、討論及其他等6 個方面（http：//www.prismastatement.org/）。

1.1 文獻檢索

檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻、萬方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2020年2月1日。中文檢索詞：肝硬化靜脈曲張破裂出血、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術、內鏡治療、內鏡下套扎治療、內鏡下硬化劑注射治療、內鏡下組織膠注射治療；英文檢索詞：esophageal varices、variceal rebleeding、variceal hemorrhage、portal hypertension、liver cirrhosis、pharmacotherapy、endoscopic variceal ligation、TIPS、early TIPS、transjugular intrahepatic portosystemic shunt。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①＞16 歲肝硬化AVB 患者（或伴發(fā)胃靜脈曲張）；②出血或食管胃十二指腸鏡檢查或內鏡治療（endoscopic therapy，ET）后72 h 內植入聚四氟乙烯（PTFE）覆膜支架；③早期TIPS（首次內鏡檢查后72 h 內接受TIPS 治療）與標準治療（藥物治療與ET 治療相結合）對比研究；④主要結果包括難治性出血或再出血、6 周和1年全因死亡率和再出血風險、肝性腦病風險，次要結果包括新發(fā)或惡化腹水風險、肝移植率、隨訪期與門靜脈高壓相關其他并發(fā)癥、重癥監(jiān)護時間、醫(yī)院內隨訪時間百分比、替代療法應用等；⑤隨機對照試驗（RCT）或非RCT研究。

排除標準：①資料數(shù)據(jù)不完整；②重復發(fā)表文獻，以樣本量最大或數(shù)據(jù)最完整研究為準；③Child-Pugh評分＞13 分；④文獻為評論、實踐指南、綜述、個案報告、meta 分析；⑤既往門體分流術或TIPS 史；⑥孤立性胃或異位靜脈曲張破裂出血；⑦全門靜脈血栓形成；⑧嚴重器質性疾病（腎衰竭、心力衰竭等）。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取和質量評估

根據(jù)納入和排除標準，文獻篩選、數(shù)據(jù)提取由2 名評審員獨立進行。首先通過Endnote X9 軟件排除重復項，再閱讀標題和摘要排除明顯不相關文章，最后全文閱讀確定納入資格，根據(jù)預先設計的數(shù)據(jù)表提取數(shù)據(jù)，記錄每項合格文獻的基本信息、納入患者特征、干預措施、終點和其他對質量評估至關重要的項目。通過與第3 名審核員討論或協(xié)商解決分歧。采用改良Jadad 評分［1］，根據(jù)隨機序列生成、分配隱藏、盲法實施、退出與失訪條目評估RCT研究質量，采用Newcastle-Ottawa 量表（NOS）評分評估非RCT（觀察性）研究方法學質量，評分≥5 研究視為高質量［2］。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 16.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。二分類變量以對數(shù)比值比（Log OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。連續(xù)性變量通過逆方差法計算均數(shù)差（MD）和95%CI。各納入文獻間異質性檢驗用I2檢驗和卡方檢驗。P＜0.1 或I2＞50%表明納入文獻間存在顯著異質性［3］，進一步行靈敏度分析，以判斷結果的強度和穩(wěn)定性，亞組分析進一步尋找異質性來源。采用Egger 檢驗評估發(fā)表偏倚可能性，P＜0.1 說明存在發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和研究特點

共檢索到893 篇相關文章，其中155 篇因重復被剔除，閱讀標題和摘要后進一步排除720 篇，18 篇閱讀全文后剔除其他干預措施、資料不全或同一研究12 篇，最終納入6 篇文獻6 項研究1 806 例患者（424 例早期TIPS，1 382 例ET）［4-9］，其中3 篇RCT 研究［4-5，9］，3 篇非RCT（觀察性）研究［6-8］。具體納入流程見圖1，每項研究納入患者詳細基線特征見表1。

表1 納入研究患者基線特征

2.2 納入文獻質量評價

文獻質量評價顯示，3 項RCT 研究［4-5，9］Jadad 評分，3 項非RCT（觀察性）研究［6-8］NOS 評分均≥5，屬高質量研究，見表2、3。

表2 納入RCT 研究Jadad 評分評價結果

2.3 meta 分析結果

6 項研究［4-9］匯總最終數(shù)據(jù)顯示，TIPS 組未能控制出血（5 d 內）患者顯著低于ET 組（Log OR=-2.00，95%CI=-2.89～-1.12，P＜0.05；I2=0%，P=0.75），亞組分析顯示無論在RCT（Log OR=-2.04，95%CI=-3.17～-0.91，P＜0.001）還是非RCT（Log OR=-1.95，95%CI=-3.38～-0.52，P=0.008），在歐洲國家（Log OR=-1.66，95%CI=-2.70～-0.62，P=0.002）還是中國（Log OR=-2.93，95%CI=-4.63～-1.23，P=0.001），兩組結論均基本一致，見圖2①；TIPS 組早期（5 d 至6 周）再出血顯著低于ET 組（Log OR=-1.47，95%CI=-1.99～-0.94，P＜0.05；I2=0%，P=0.59），亞組分析顯示無論在RCT（Log OR=-1.85，95%CI=-3.27～-0.42，P=0.011）還是非RCT（Log OR=-1.41，95%CI=-1.97～-0.84，P＜0.05），在歐洲國家（Log OR=-1.67，95%CI=-3.04～-0.30，P=0.017）還是中國（Log OR=-1.44，95%CI=-2.02～-0.86，P＜0.05），兩組結論均基本一致，見圖2②；TIPS組1年再出血顯著低于ET 組（Log OR=-2.43，95%CI=-3.97～-0.90，P＜0.05；I2=66.10%，P=0.04），亞組分析顯示無論在RCT 還是還是非RCT，無論在歐洲國家還是中國，兩組結論均基本一致，見圖2③。

4 項研究［4-5，7，9］匯總最終數(shù)據(jù)顯示，TIPS 組患者6 周病死率顯著低于ET 組（Log OR=-1.21，95%CI=-1.80～-0.61，P＜0.05；I2=0 %，P=0.52），亞組分析顯示無論在歐洲國家還是在中國，結論基本一致，見圖3①。5 項研究［4-7，9］數(shù)據(jù)顯示，TIPS 組1年病死率顯著低于ET 組（Log OR=－0.69，95%CI=－1.32～－0.07，P=0.03；I2=52.79%，P=0.08），亞組分析顯示兩組在RCT（Log OR=－1.46，95%CI=－2.32～－0.61，P=0.001）、在歐洲國家（Log OR=－0.92，95%CI=－1.70 ～－0.15，P=0.020）差異均有統(tǒng)計學意義，而在非RCT、在中國未觀察到風險降低，見圖3②。

表3 納入非RCT（觀察性）研究NOS 評分評價結果

4 項研究［4-7，9］數(shù)據(jù)顯示，TIPS 組1年肝性腦病發(fā)生率與ET 組相比，差異無統(tǒng)計學意義（Log OR=0.11，95%CI=－0.37～0.60，P=0.64；I2=40.71%，P=0.20），亞組分析顯示在中國TIPS 組高于ET 組（Log OR=0.47，95%CI=0.16～0.78，P=0.003），見圖4①。4 項研究［5-6，8-9］數(shù)據(jù)顯示，TIPS 組1年新/惡化腹水發(fā)生率與ET 組相比，差異無統(tǒng)計學意義（Log OR=－0.78，95%CI=－2.06～－0.50，P=0.23；I2=86.04%，P＜0.1），亞組分析顯示兩組在非RCT（Log OR=－1.02，95%CI=－1.58～－0.46，P＜0.05）、在中國（Log OR=－1.28，95%CI=－2.19～－0.37，P=0.006）差異有統(tǒng)計學意義，而在RCT、在歐洲國家未觀察到風險降低，見圖4②。

2 項研究［5，9］數(shù)據(jù)顯示TIPS 組門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生率與ET 組相比，差異有統(tǒng)計學意義（Log OR=－1.33，95%CI=－3.15～－0.48，P=0.15；I2=81.61%，P=0.02），亞組分析顯示在歐洲國家差異有統(tǒng)計學意義（Log OR=－2.36，95%CI=－3.74～－0.98，P=0.001），見圖5①；其他嚴重并發(fā)癥發(fā)生率與ET 組相比，差異無統(tǒng)計學意義（Log OR=－0.35，95%CI=－1.40～－0.70，P=0.52；I2=57.31%，P=0.13），亞組分析顯示無論在歐洲國家還是在中國差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖5②；非嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較ET 組低（Log OR=－0.89，95%CI=－1.62 ～－0.17，P=0.02；I2=0%，P=0.40），亞組分析顯示在中國非嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較ET 組低（Log OR=－0.78，95%CI=－1.56～－0.01，P=0.046），見圖5③。

由于一些結局指標在納入文獻中較少，僅對未能控制出血（5 d 內）、早期（5 d 至6 周）再出血、1年病死率指標進行靈敏度分析，顯示結果穩(wěn)定可靠，見圖6。Egger 檢驗評估結果顯示，除了早期（5 d 至6 周）再出血（P=0.006）、1年再出血（P=0.025）、1年肝性腦病（P=0.003）外，大多數(shù)結果不存在發(fā)表偏倚，見圖7。

3 討論

AVB 是一種致命的緊急并發(fā)癥，晚期肝硬化AVB 患者6 周病死率為20%［10］。過去數(shù)10年推薦的AVB 標準治療方法包括ET 治療、血管活性藥物和抗生素治療，但早期TIPS 治療AVB 患者是否更具優(yōu)勢存在爭論。為此本研究通過meta 分析，評估早期TIPS 是否應作為目前肝硬化AVB 患者一線治療方法，結果顯示，肝硬化AVB 患者早期TIPS 控制5 d 內出血效果顯著優(yōu)于ET，早期再出血和1年再出血事件顯著低于ET，6 周和1年病死率顯著低于ET，與美國肝病研究學會（AASLD）指南［11］及Li 等［12］meta 分析結果基本一致，提示對近期和遠期再出血有積極預防作用；亞組分析還顯示早期TIPS 對降低早期再出血、1年再出血、6 周病死率，不受研究類型和種族差異影響，這很好地表明結果的穩(wěn)定性和可靠性。本分析中早期TIPS 1年生存率與ET 相比有所提高，與之前meta 分析得出的結論相同［13］。然而，早期TIPS 在中國AVB 患者中并未顯示出優(yōu)勢，可能原因：TIPS 術后肝功能可迅速恢復，急性失血狀態(tài)下患者相關評分無法正確反映基線肝功能［9］。盡管本分析中中國患者肝功能更好，但TIPS術前門靜脈壓力梯度高于歐洲研究。病毒性肝炎所致肝硬化患者可能有與乙醇性肝硬化相似的肝功能，但門靜脈壓力更高，肝硬化程度更為嚴重，而TIPS 術后門靜脈壓力下降，血流動力學改變及腸道細菌異位減少、全身炎性反應進一步加劇了器官功能障礙，加速了慢性肝衰竭可能［13-16］，因此中國研究中患者早期TIPS 1年生存率與ET 相比未能表現(xiàn)出優(yōu)勢。本分析中早期TIPS 患者1年肝性腦病發(fā)生率與ET 相比并未增加，這與之前meta 分析［13］和AASLD 指南［11］一致，但中國患者早期TIPS 肝性腦病發(fā)生率較ET 高。Lv 等［9］研究報道顯示，部分HBV感染患者和部分肝功能Child-Pugh A 級患者肝硬化病因學等與以乙醇性肝硬化為主等歐洲國家存在差異。本分析推測這可能是產(chǎn)生上述結論的原因所在，也提示肝功能良好及HBV 感染肝硬化患者發(fā)生AVB 時，早期TIPS 可能不予優(yōu)先考慮。近期有研究表明肝性腦病發(fā)生率分別為27.8%（4/18）和22.1%（15/68）［17-18］，與Lv 等［8］報道相比未顯著增加，也期待后續(xù)研究能證實這一推斷。本分析匯總最終數(shù)據(jù)顯示肝硬化AVB 患者早期TIPS 1年新/惡化腹水發(fā)生率與ET 差異無統(tǒng)計學意義，亞組分析顯示在非RCT 及中國患者中差異均有統(tǒng)計學意義，而在RCT 及歐洲并未觀察到發(fā)生率有所降低。在非RCT 顯示兩種干預措施間無差異，可能表明缺乏大樣本研究，可影響結果的準確性，未來可通過增加高質量研究、擴大研究患者加以解決。針對不良反應，TIPS 組非嚴重并發(fā)癥發(fā)生事件較ET 組低，這可能是隨機效應模型放大了Lv 等［9］研究結果效應的緣故，因此需要更多高質量研究進一步加以驗證。此外，其他嚴重并發(fā)癥及門靜脈高壓并發(fā)癥方面，兩干預方式并無差異。

本分析與既往研究［12-13］相比，報道了一些新的終點，并通過增加最新研究得出一些新結論。①未能控制出血（5 d 內）：早期TIPS 控制肝硬化AVB 患者5 d 內出血顯著優(yōu)于ET，且不受種族和研究類型差異影響，靈敏度分析同樣顯示結果穩(wěn)定且可靠；②1年肝性腦?。篢IPS 組1年肝性腦病發(fā)生率與ET 組相比無顯著差異；③1年新/惡化腹水：TIPS 組1年新/惡化腹水發(fā)生率與ET 組相比無顯著差異；④不良反應：TIPS 組非嚴重并發(fā)癥發(fā)生事件較ET 組低，其他嚴重并發(fā)癥及門靜脈高壓并發(fā)癥與ET 組差異無統(tǒng)計學意義。通過對研究設計類型及種族進行亞組分析，為最新臨床指南的不確定性（長期生存率、肝性腦病和肝功能狀況）提供更好證據(jù)，但也有待更多研究驗證本分析初步結論。本分析存在一定的局限性：①納入6 項研究有1 806 例患者，研究對象數(shù)量仍有待進一步增加；②其中3 項研究為非RCT，經(jīng)評估雖文獻質量較高，但仍存在選擇偏倚、發(fā)表偏倚和測量偏倚等可能；③研究對象分布于歐洲國家和中國，結論能否外推尚無定論；④一些結局指標存在發(fā)表偏倚。

綜上，對于肝硬化AVB 患者，早期TIPS 控制5 d內出血顯著優(yōu)于ET，早期再出血發(fā)生率、1年病死發(fā)生率顯著低于ET，非嚴重并發(fā)癥發(fā)生事件較ET低。目前證據(jù)表明，早期TIPS 治療肝硬化AVB 患者的有效性和安全性均優(yōu)于ET，因此可推薦用于治療大部分肝硬化AVB 患者。