肝細胞癌合并門靜脈癌栓的治療進展

楊勝利，任偉新

肝細胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的90%［1］，肝癌易侵犯門靜脈系統(tǒng)形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。40%～90.2%肝癌患者初診時發(fā)現(xiàn)門靜脈主干或分支有癌栓形成，自然中位生存期不超過3 個月［2-3］。

到目前為止，對于合并PVTT 的HCC 標準治療，尚無全球共識。最新的西方指南（EASL，AASLDA，BCLC）［1，4-5］認為PVTT 是晚期肝癌（BCLC C 期）的表現(xiàn)，還沒有有效的治愈方法，均推薦索拉非尼作為標準治療，中位總生存時間為6.5～10.7 個月［6-7］。然而，在亞洲國家中，此類患者的治療方式卻有很大的差異。在多學(xué)科背景下，肝切除術(shù)已不再是BCLL C 期肝癌患者的絕對禁忌［8］。近年來，人們嘗試了許多其他的替代治療方法，包括肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）、體外放射治療（EBRT）、經(jīng)動脈放射性栓塞術(shù)（TARE）、腔內(nèi)射頻消融（RFA）、血管內(nèi)近程放療聯(lián)合支架植入以及多種聯(lián)合治療策略等［9-10］。隨著這些治療方式的出現(xiàn)，該疾病患者的生存時間和生活質(zhì)量得到了顯著提高，本文就當前國內(nèi)外的最新治療進展作一系統(tǒng)綜述。

1 肝移植和外科切除

到目前為止，肝移植在PVTT 中的作用仍存在爭議。伴有PVTT 的HCC 患者行肝移植預(yù)后較差。韓國的一項研究對11 例伴有PVTT 的HCC 患者進行肝移植后，1、3 和5年的總生存率分別為72.7%、63.6%和63.6%［11］。該研究結(jié)果顯示，如果患者PVTT 不超過門靜脈主干且甲胎蛋白水平不高，肝移植可以作為一種治療選擇。

在有PVTT 的患者中，手術(shù)切除在技術(shù)上是可行的。西方指南（EASL、AASLDA 和BCLC）不建議對HCC 合并PVTT 的患者進行肝切除術(shù)［1，4-5］。但是，亞太肝細胞癌臨床實踐指南中認為對于某些類型的PVTT 患者，肝切除術(shù)應(yīng)該被考慮作為一種潛在的治療方法［8］。日本的研究報道了6 474 例伴有PVTT的HCC 患者中，2 093 例行肝切除術(shù)和4 381 例行非手術(shù)治療（TACE、HAIC、射頻消融、支持治療等，無索拉非尼治療），結(jié)果根據(jù)PVTT 的累及范圍進行肝切除術(shù)后的中位生存時間顯示：Vp1（門靜脈遠端但不累及二級分支），4.13年；Vp2（門靜脈二級分支癌栓），2.49年；Vp3（門靜脈一級分支癌栓），1.58年；Vp4（門靜脈主干），0.91年［12］。對于肝功能良好，PVTT限于一級分支或其以下分支的HCC 患者，肝切除術(shù)似乎是更為合理的，可以為患者帶來更大的生存獲益。對于累及門脈分叉、門脈主干或腸系膜上靜脈的PVTT 手術(shù)切除仍存在爭議。

一些研究報道了聯(lián)合術(shù)前或術(shù)后的輔助治療可以改善HCC 合并PVTT 患者的預(yù)后。來自日本的一個回顧性隊列研究顯示對于HCC 合并PVTT 患者，先行三維適形放療（3D-CRT）聯(lián)合HAIC，降低肝癌分期后再行肝切除術(shù)是安全可行的，且預(yù)后良好。術(shù)后輔助TACE 治療已經(jīng)被證明可以延長HCC合并PVTT 患者的生存期［13-14］。

2 系統(tǒng)治療

系統(tǒng)治療在晚期HCC 中的進展緩慢。目前關(guān)于HCC 的5 種主要靶向藥物分別為索拉非尼、樂伐替尼、瑞格非尼、卡博替尼和雷莫盧單抗。西方指南均推薦索拉非尼的全身治療作為合并PVTT 的HCC 患者的標準一線治療。在索拉非尼治療后疾病進展的患者中，瑞格非尼是第一個被證明能提高生存率的二線藥物。2018年，樂伐替尼臨床試驗結(jié)果表明，其總生存率不低于索拉非尼，安全性與索拉非尼相似，被批準用于晚期HCC 的一線治療［15］。

近兩年，通過CELESTIAL 試驗，卡博替尼也已被FDA 和EMA 批準作為HCC 患者的二線治療藥物。在甲胎蛋白濃度≥400 ng/mL 的患者中，雷莫盧單抗也被用于二線治療。

而在過去數(shù)年中，多種免疫檢查點抑制劑被批準用于不同類型癌癥的治療。肝癌的免疫治療也發(fā)生了巨大的變化。一項開放性標簽的全球性3 期臨床試驗（IMBRAVE150）結(jié)果顯示，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在未接受過系統(tǒng)治療的晚期不可切除肝癌患者的生存期方面優(yōu)于索拉非尼［16］。一項國內(nèi)的關(guān)于晚期HCC 患者免疫研究的全國性、多中心、二期臨床試驗顯示卡瑞利珠單抗可以作為晚期肝癌患者的潛在二線治療［17］。2020年3月國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式批準卡瑞利珠單抗作為中國首個國產(chǎn)肝癌的免疫抑制劑。納武利尤單抗和帕博利珠單抗在早期的試驗中取得了令人印象深刻的結(jié)果，尤其是具有極好的耐受性和持久的腫瘤反應(yīng)［18-20］，相關(guān)的3 期試驗則備受期待。

總之，在晚期HCC 的系統(tǒng)治療方面，未來可能會取得更大的突破。目前，免疫治療傾向于與靶向藥物聯(lián)合治療，未來相關(guān)臨床試驗可能取得新的突破。

3 體外放射治療（RT）

近些年來隨著RT 技術(shù)的迅速發(fā)展，體外RT 已成為晚期HCC 的一種潛在可行的獨立或輔助治療方式。

來自日本的一項回顧性隊列研究分析RT 和索拉非尼治療不可切除HCC 合并PVTT 的兩種不同治療方式的療效，RT 組的生存率優(yōu)于索拉非尼組，認為RT 是比索拉非尼更好的一線治療［20］。相關(guān)文獻也報道，相比單純肝切除術(shù)，術(shù)前或術(shù)后輔助放射治療可明顯提高患者生存時間和降低肝癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率［21-22］。韓國報道了307 例伴有PVTT 的晚期HCC 患者，TACE+RT 組（203 例）和TACE +索拉非尼組（104 例）的總生存期（OS）無顯著差異，但在亞組分析中，TACE+RT 優(yōu)于TACE+索拉非尼［23］。

4 釔-90 微球TARE

放射性栓塞治療是一種相對較新的治療方法。現(xiàn)有證據(jù)表明，對于HCC 合并PVTT 的患者，TARE是一種安全有效的方法［24-25］。一項回顧性研究對2003年至2017年接受釔-90 放射性栓塞治療的185 例伴有PVTT 的HCC 患者的數(shù)據(jù)進行研究分析，長期生存結(jié)果按Child-Pugh（CP）肝功能進行分層，CP-A 患者的中位OS 為13.3 個月，CP-B7 和CP≥B8 患者中位OS 為6.9 個月和3.9 個月。另一項回顧性研究分析了2005年至2013年在西班牙4 所醫(yī)院接受放射性栓塞或索拉非尼治療的HCC合并PVTT 患者的生存率，放射性栓塞組中位生存期為8.8 個月和索拉非尼組5.4 個月。該研究提示與索拉非尼相比，放射性栓塞治療與更長的生存期相關(guān)［26］。

TARE 作為一種治療HCC 合并PVTT 的潛在治療方法，越來越受歡迎。TARE 聯(lián)合免疫治療相關(guān)報道較少，仍需要進一步研究。

5 TACE

對于伴有PVTT 的HCC 患者，TACE 曾被認為是相對禁忌證，沒有作為指南推薦，因其有導(dǎo)致肝功能衰竭的潛在風(fēng)險。然而，在現(xiàn)實中，與索拉非尼相比，TACE 才是巴塞羅那C 期患者最常見的治療方式［27］。

一項回顧性研究對1 040 例伴PVTT 的HCC患者進行了分析，其中675 例接受了TACE 治療，365例接受了保守治療（不包括索拉非尼），根據(jù)PVTT分期對患者進行亞組分析，結(jié)果顯示PVTT 類型Ⅰ～Ⅲ型患者中，TACE 患者的OS 明顯優(yōu)于保守治療組的患者（P＜0.05）。而Ⅳ型PVTT 患者行TACE 比保守治療好，但無論采用TACE 還是保守治療，Ⅳ型PVTT 患者預(yù)后都很差［9，28］。一項隨機臨床試驗報道了對于有明顯血管侵犯的HCC 患者，TACE 聯(lián)合外放射治療與索拉非尼治療相比耐受性良好，無進展生存率、客觀緩解率和總生存率均有改善（OS 為55.0 周比43.0 周）［29］。

TACE 被認為是某些類型的PVTT 患者的可行的治療選擇，尤其是對于肝功能良好、非完全阻塞和有側(cè)支循環(huán)的患者。

6 HAIC

HAIC 與全身化療相比，提高了腫瘤區(qū)動脈內(nèi)的藥物濃度。最常見的灌注方案是低劑量氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑。

Song 等［30］報道了HAIC 和索拉非尼在HCC 合并PVTT 患者中的療效，HAIC 組的OS 明顯長于索拉非尼組（7.1 個月比5.5 個月）。一項回顧性研究報道了晚期HCC 接受肝動脈灌注奧沙利鉑、氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX）與索拉非尼的比較。HAIC 組的OS明顯長于索拉非尼組（14.5 個月比7.0 個月）［31］。另一項前瞻性、隨機研究比較了索拉非尼和HAIC 在伴有PVTT 的HCC 患者中的療效，HAIC 組的中位總生存時間明顯長于索拉非尼組（14.9 個月比7.2 個月）。兩組的客觀有效率分別為27.6 和3.4%［32］。HAIC可以給晚期肝癌患者帶來生存獲益，為晚期肝癌患者提供新的治療選擇，未來HAIC 聯(lián)合免疫治療或靶向治療將有廣闊的發(fā)展前景。

7 門靜脈血管腔內(nèi)治療

門靜脈腔內(nèi)治療一般指門靜脈血管支架和125I 粒子條的植入，還有門靜脈腔內(nèi)射頻消融治療等。日本的文獻報道了通過門脈支架植入以及TACE 治療肝癌伴PVTT，取得了較好的療效［33］。國內(nèi)用125I粒子條聯(lián)合門靜脈支架植入及TACE 治療門脈主干癌栓，取得了良好的療效［34-36］，但是部分患者門靜脈癌栓較為廣泛，累及到門靜脈二級分支遠端的癌栓是無法行支架植入的，該團隊采取動脈化療栓塞聯(lián)合單純125I 粒子條植入的治療手段同樣使得患者獲得生存益處［37-38］。該研究團隊根據(jù)門脈癌栓的累及范圍嘗試了不同的腔內(nèi)治療方式，均取得了可喜的臨床療效［39］。

門靜脈腔內(nèi)的RFA 治療是一個新概念，國內(nèi)僅在少數(shù)醫(yī)療機構(gòu)開展。葛乃建等［3］經(jīng)皮穿刺門靜脈腔內(nèi)RFA 治療15 例門靜脈癌栓患者，術(shù)后4 周復(fù)查CT 顯示部分癌栓明顯變小，有的癌栓甚至消失，技術(shù)上安全可靠。伍路等［40］報道，對肝內(nèi)段門靜脈癌栓使用微波消融（MWA）而肝外段門靜脈癌栓使用RFA 更為安全有效。Giorgio 等［41］經(jīng)皮肝穿刺RFA治療35 例肝內(nèi)腫瘤和門靜脈主干癌栓（MPVTT），技術(shù)上安全可行。到目前為止，門脈腔內(nèi)的RFA 治療的相關(guān)文獻報道不是很多，仍需要大樣本量的研究和更長的隨訪時間來進一步證實其療效。

8 局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療

近年來，許多醫(yī)療中心采取多種局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的模式，這些模式是肝癌治療的新的發(fā)展方向。TACE 聯(lián)合索拉非尼治療PVTT 是一種潛在有效的治療方法。對于累及門靜脈一級分支或其遠端細小分支的PVTT 患者，與單純TACE 治療相比，TACE+索拉非尼的聯(lián)合治療明顯提高了患者的生存時間。中國的一項隨機3 期臨床試驗顯示，索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的HAIC方案相比索拉非尼單獨治療可提高HCC 合并PVTT 患者的總生存率［42］。而累及門脈主干的癌栓則是重要的生存預(yù)后因素，不管采用哪種治療方法，單純TACE 或TACE +索拉非尼的聯(lián)合治療，療效均較差［43］。

一項單中心回顧性研究比較了125I 粒子條聯(lián)合門靜脈支架植入、TACE 及索拉非尼與單獨索拉非尼治療HCC 合并PVTT 患者的療效，聯(lián)合治療組的OS 明顯長于單獨索拉非尼治療組（12.3 個月比5.2個月）［44］。索拉非尼聯(lián)合TACE 及門靜脈支架及125I粒子條植入治療HCC 合并PVTT 是安全有效的。目前，肝癌的局部治療聯(lián)合免疫治療及局部治療+靶向治療+免疫治療的聯(lián)合治療的相關(guān)報道較少，期待未來有更大的突破性成果產(chǎn)生。

目前，HCC 合并PVTT 的發(fā)病率很高，且預(yù)后很差。隨著治療方式的進展，雖然出現(xiàn)了一些可以有效延長生命的治療方法，但是PVTT 仍是肝癌治療領(lǐng)域的瓶頸。東西方國家對于PVTT 的治療方式有較大差異。由于高復(fù)發(fā)率，肝移植通常不是首選項。對于肝功能良好且PVTT 不超過一級分支的患者，手術(shù)安全有效。不適合手術(shù)的患者，可以采用其他治療方法。體外放射治療已經(jīng)被證明是安全有效的獨立或輔助治療方法。索拉非尼、樂伐替尼及TACE 仍然是首選的治療方式。TARE、HAIC 及腔內(nèi)聯(lián)合治療在真實世界中應(yīng)用廣泛。局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療將是肝癌治療領(lǐng)域的新的方向?？傊琀CC合并PVTT 的治療是多模式的，需要多學(xué)科團隊提供最佳的治療方案，同時也需要大量、精心設(shè)計的隨機對照試驗的證據(jù)支持。