重組人尿激酶原在高危急性肺動(dòng)脈血栓栓塞癥患者導(dǎo)管溶栓治療中的臨床療效

張國鋒，胡光超，李乃選

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院介入血管外科，山東 煙臺(tái) 264100

急性肺動(dòng)脈血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APE）屬于靜脈血栓的嚴(yán)重并發(fā)癥，是一種常見的臨床心血管疾病，其發(fā)病率居心血管疾病中的第三位[1-2]。由于部分APE患者并沒有特異性表現(xiàn)，使APE漏診、誤診率較高，由此導(dǎo)致較高的病死率，因此，采取及時(shí)有效的干預(yù)措施至關(guān)重要[3]。目前，APE的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為肺動(dòng)脈造影（pulmonary angiography，PA），其主要治療方法包括抗凝治療、溶栓治療及手術(shù)治療等[4-6]。隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，導(dǎo)管溶栓開始逐漸應(yīng)用于APE的治療中，并且表現(xiàn)出良好的臨床治療效果[7-8]。重組人尿激酶原是臨床治療ST段抬高型心肌梗死常用的溶栓藥物，在心肌梗死治療中具有良好的臨床療效，同時(shí)其在急性溶栓治療中也具有良好的應(yīng)用價(jià)值[9-10]。本研究探討重組人尿激酶原在高危APE患者導(dǎo)管溶栓治療中的臨床療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2020年12月濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院收治的高危APE患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)APE臨床癥狀（胸痛、呼吸困難等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（心臟多普勒超聲、血?dú)夥治?、D-二聚體）及計(jì)算機(jī)斷層掃描肺動(dòng)脈造影（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）確診，且符合高危APE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（2）首次溶栓治療；（3）臨床資料齊全；（4）可耐受導(dǎo)管接觸性溶栓手術(shù)；（5）血栓栓塞部位主要位于肺動(dòng)脈主干及左、右肺動(dòng)脈。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性心臟疾病、肝腎功能不全；（2）存在抗凝或者溶栓禁忌證；（3）有出血性疾病史；（4）造影劑或其他藥物過敏；（5）術(shù)后無法隨訪。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入33例高危APE患者，其中，男性20例，女性13例；年齡47~80歲，平均（64.5±14.34）歲；22例患者經(jīng)彩色多普勒超聲確診為下肢深靜脈血栓（多發(fā)傷4例、關(guān)節(jié)置換術(shù)7例、長期臥床8例、腦梗死3例），腫瘤1例，下肢靜脈曲張合并下肢深靜脈血栓6例，無特殊病史4例。

1.2 導(dǎo)管溶栓治療方法

局部麻醉后，使用Seldinger技術(shù)穿刺健側(cè)股靜脈，外周靜脈以0.8 mg/kg（首次劑量）注入肝素抗凝，豬尾導(dǎo)管造影明確顯示髂外靜脈、髂總靜脈、下腔靜脈、肺動(dòng)脈，確定肺血?jiǎng)用}血栓栓塞位置。在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下經(jīng)超滑導(dǎo)絲于腎靜脈開口下1 cm處放置可回收下腔靜脈濾器，超滑導(dǎo)絲與導(dǎo)管配合到達(dá)肺動(dòng)脈干及其分支處，經(jīng)導(dǎo)絲置入溶栓導(dǎo)管。將20 mg重組人尿激酶原溶入50 ml生理鹽水后經(jīng)溶栓導(dǎo)管于10~15 min注入，30 min后術(shù)中復(fù)查肺動(dòng)脈DSA觀察血栓溶解情況?；颊吡糁梅蝿?dòng)脈導(dǎo)管返回病房后注入重組人尿激酶原注射液（將重組人尿激酶原5 mg溶入20ml生理鹽水），每天2次，連續(xù)局部溶栓3 d，經(jīng)導(dǎo)管復(fù)查肺動(dòng)脈DSA，評(píng)價(jià)患者血栓溶解情況及血流動(dòng)力學(xué)情況，肺動(dòng)脈內(nèi)血栓大部分溶解或完全再通后撤出導(dǎo)管，下腔靜脈濾器于術(shù)后2周取出。術(shù)后，于患者皮下注射低分子肝素鈣抗凝，80~100 U/kg，每12小時(shí)1次，治療過程中密切觀察患者的臨床癥狀及出血情況。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察患者的臨床癥狀、體征、凝血功能指標(biāo)及輔助檢查情況。術(shù)后3 d監(jiān)測患者的血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差（alveolar-artery oxygen partial pressure gradient，PA-aO2）。術(shù)后14 d超聲心動(dòng)圖監(jiān)測右心功能指標(biāo)，包括肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）和右心室內(nèi)徑。住院期間觀察患者牙齦出血、皮膚瘀斑、咯血等出血情況。凝血功能指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）。住院期間APTT應(yīng)控制在50~60 s（正常值的1.5~2.0倍）；PT正常值為11~13 s，住院期間應(yīng)控制在25 s內(nèi)；TT正常值為16~18 s，住院期間應(yīng)控制在60 s內(nèi)。導(dǎo)管接觸性溶栓成功標(biāo)準(zhǔn)指同時(shí)滿足以下3項(xiàng)：臨床癥狀較術(shù)前顯著改善；PaO2及PaCO2升高、PA-aO2降低；PAP降低，DSA示肺動(dòng)脈再通。

1.4 隨訪

所有患者出院后均服用利伐沙班抗凝6個(gè)月，出院后的前3周為15 mg，每日2次，從第4周開始調(diào)整為20 mg，每日1次。隨訪6個(gè)月后，使用心臟彩色多普勒超聲檢測患者肺動(dòng)脈壓力、右心室內(nèi)徑，判斷患者是否出現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀、凝血功能指標(biāo)、體征及輔助檢查情況

33例APE患者均成功完成導(dǎo)管接觸性溶栓手術(shù)，患者術(shù)后的呼吸困難、胸悶及憋喘等癥狀均明顯好轉(zhuǎn)或消失。住院期間，APTT為（54.4±2.88）s，PT為（16.0±2.36）s，TT為（29.9±9.66）s。DSA顯示肺動(dòng)脈栓塞部位均再通，效果滿意。

2.2 血?dú)庵笜?biāo)的比較

術(shù)后3 d，33例APE患者的PaO2、PaCO2均明顯高于術(shù)前，PA-aO2明顯低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 手術(shù)前后33例APE患者血?dú)庵笜?biāo)的比較（mmHg，）

表1 手術(shù)前后33例APE患者血?dú)庵笜?biāo)的比較（mmHg，）

注：1 mmHg＝0.133 kPa

時(shí)間 PaO2 PaCO2 PA-aO2術(shù)前 62.3±8.5 29.1±3.3 47.8±2.2術(shù)后 94.2±2.7 36.4±2.4 16.9±3.4 t值 39.985 17.146 56.354 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 右心功能指標(biāo)的比較

術(shù)后14 d，33例APE患者右心室內(nèi)徑、PAP均明顯低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 手術(shù)前后33例APE患者右心功能指標(biāo)的比較（）

表2 手術(shù)前后33例APE患者右心功能指標(biāo)的比較（）

時(shí)間 右心室內(nèi)徑（mm） PAP（mmHg）術(shù)前 28.1±1.7 32.5±2.7術(shù)后 20.5±2.5 23.2±1.9 t值 15.919 27.877 P值 ＜0.01 ＜0.01

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況及隨訪情況

住院期間，復(fù)查患者肺動(dòng)脈DSA顯示33例APE患者肺動(dòng)脈開通良好，均未出現(xiàn)明顯的牙齦出血、皮膚瘀斑、咯血等情況。隨訪6個(gè)月后，無失訪患者，均未出現(xiàn)再次肺動(dòng)脈血栓栓栓塞癥狀，未遺留慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓。

3 討論

APE是一種常見并且危害極大的心血管疾病，該疾病進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)便可對(duì)患者的生命造成威脅。研究顯示，APE的1個(gè)月內(nèi)病死率為10.6%，因此，需要高效的治療措施[12]。目前，APE的管理與治療策略、干預(yù)措施主要以開通堵塞血管、恢復(fù)患者右心功能為主，包括抗凝治療、溶栓治療及外科手術(shù)等[13]。抗凝治療是APE治療的基礎(chǔ)，溶栓治療又可分為系統(tǒng)溶栓、導(dǎo)管溶栓，雖然系統(tǒng)溶栓治療對(duì)于高危APE有顯著的臨床療效，但其增加了大出血的發(fā)生率，尤其是可能出現(xiàn)致命性顱腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在考慮溶栓所帶來的臨床獲益時(shí)也需兼顧其帶來的高出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。導(dǎo)管溶栓治療旨在將溶栓藥物通過介入方法直接注入血栓栓塞部位，使溶栓藥物與血栓充分結(jié)合，從而減少溶栓的時(shí)間以及溶栓藥物劑量，增加血栓部位血藥濃度，降低了藥物進(jìn)入全身循環(huán)的劑量，從而減少溶栓治療所帶來的高出血風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。

經(jīng)導(dǎo)管局部注入溶栓藥物，可以相對(duì)及時(shí)、有效地清除患者肺動(dòng)脈及其分支的血栓，恢復(fù)血管血流灌注，降低肺動(dòng)脈壓力，改善右心功能[11,17]。本研究結(jié)果顯示，所有APE患者均成功進(jìn)行介入導(dǎo)管脈沖注入重組人尿激酶原溶栓治療，手術(shù)成功率100%，導(dǎo)管溶栓術(shù)后患者呼吸困難、胸痛等臨床癥狀顯著改善甚至消失。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d，33例APE患者血?dú)庵笜?biāo)均較術(shù)前顯著改善，表明經(jīng)導(dǎo)管注入重組人尿激酶原溶栓可以有效開通阻塞血管，恢復(fù)血流，同時(shí)住院期間監(jiān)測患者相關(guān)凝血指標(biāo)及臨床癥狀，均未發(fā)現(xiàn)咯血、皮膚瘀斑等出血并發(fā)癥，表明該治療方式較為安全。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后14 d所有患者的肺動(dòng)脈壓力及右心室內(nèi)徑均較術(shù)前改善明顯，尤其是患者肺動(dòng)脈壓力，并能維持較長的時(shí)間。隨訪6個(gè)月，所有患者均未出現(xiàn)呼吸困難、胸悶等肺動(dòng)脈血栓栓塞癥狀，超聲心動(dòng)圖未發(fā)現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，表明此種治療方式可有效改善患者的右心功能，并能維持較長時(shí)間。重組人尿激酶原作為一種纖維蛋白原激活劑，具有栓塞血栓專一性，其直接作用于血栓表面發(fā)揮作用，更好地促進(jìn)血流再通，在ST段抬高型心肌梗死的治療中已經(jīng)顯示出積極的臨床治療效果[18-19]，同時(shí)，也有研究表明，其在急性高危肺栓塞中的治療效果較好[20]，與本研究結(jié)果一致。雖然本研究顯示經(jīng)導(dǎo)管注入重組人尿激酶原可有效治療高危APE，但其本身作為有創(chuàng)操作，給患者帶來了一定的損傷，因此，采取導(dǎo)管介入溶栓治療時(shí)需要權(quán)衡獲益與損傷的問題。另外，本研究樣本量較少，也可能使研究存在一定的誤差，后期將加大樣本量進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，高危APE患者行介入導(dǎo)管注入重組人尿激酶原局部溶栓治療，可明顯改善患者的血?dú)庾兓⒂倚墓δ?，且未發(fā)生出血不良反應(yīng)，為治療高危APE提供了新的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。