胰島素與唑來膦酸聯(lián)合治療對2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者骨代謝胰島β細(xì)胞影響分析

麥錦輝， 麥燕興， 吳秀芹

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院， 廣東 廣州 510000)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)為2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)常見并發(fā)癥，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種類型，其中原發(fā)性是指絕經(jīng)后OP或老年性O(shè)P；而繼發(fā)性是由多種因素影響，譬如血糖代謝紊亂[1]。針對T2DM患者并發(fā)OP機(jī)制分析，可能與胰島素不足有關(guān)，通過造成骨形成與骨吸收失衡，降低骨量或引起骨量流失，引發(fā)OP。目前臨床針對該病常采用二磷酸化合物治療，譬如唑來膦酸(Zoledronic Acid，ZOL)，通過抑制破骨細(xì)胞活性及降低其數(shù)量，改善骨質(zhì)疏松情況[2]。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，治標(biāo)不治本，受胰島素缺乏的影響，患者還是會(huì)再次出現(xiàn)骨量降低情況。因此臨床提出在穩(wěn)定控制血糖的基礎(chǔ)上予以二磷酸化合物治療，譬如胰島素聯(lián)合ZOL，從根本上解決骨量減少問題。但目前關(guān)于胰島素聯(lián)合ZOL是否能有效控制骨量降低情況發(fā)生尚無統(tǒng)一定論。據(jù)此，選取106例T2DM合并OP患者作為研究對象，旨在探討胰島素聯(lián)合ZOL治療對骨代謝、胰島β細(xì)胞及安全性影響，以期為臨床指導(dǎo)提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取2020年1月至2021年8月診治的106例T2DM合并OP患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(予以ZOL聯(lián)合阿卡波糖片治療)與觀察組(予以ZOL聯(lián)合胰島素治療)，各53例。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合“中國2型糖尿病防治指南(2020年版)”[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)為6.5%～9.0%；13.3mmoL/L<空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)PG)≥7.0mmoL/L。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且腰椎(L1～4)骨密度(Bone mineral density，BMD)T值≤-2.5。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為T2DM合并骨質(zhì)疏松；②體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI) 23～28kg/m2；③T2DM病程≤3年；④入院前至少3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心、肝、腎等器質(zhì)性疾??；②甲亢、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺疾病及代謝性骨病等；③合并惡性腫瘤者。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:對照組予以ZOL(Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字H20150049)治療，劑量4mg/次，1次/年，靜脈滴注，滴注時(shí)間≥15min。阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990205)，口服劑量50mg/次，3次/d，服用2個(gè)月。觀察組予以胰島素聯(lián)合ZOL治療，超短效胰島素諾和銳30[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20133006]，皮下注射劑量0.5～10U·kg-1·d-1)；ZOL劑量同對照組一樣。

1.3觀察指標(biāo):①生化指標(biāo)：于治療前、治療2個(gè)月后采用ELISA測定堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)、骨特異型堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)，選擇羅氏COBAS INTEGRA 800全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購于上海瀘尚生物技術(shù)有限公司。采用羅氏Cobas 8000電化學(xué)發(fā)光法及配套試劑盒測定護(hù)骨素(Osteoprotegerin，OPG)。②胰島細(xì)胞功能計(jì)算：采用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)計(jì)算，胰島素分泌指數(shù) (homeostasis model assessment beta cellfunction，HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)；胰島素抵抗指數(shù)(homeostasismodel assessment insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。③不良反應(yīng)：于治療期間有無惡心/嘔吐、頭痛、眩暈、腹脹/腹痛、皮疹。

2 結(jié) 果

2.1兩組骨代謝指標(biāo)比較:治療前，兩組的ALP、BAP、OPG相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的ALP、BAP、OPG高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組骨代謝指標(biāo)比較

2.2兩組胰島β細(xì)胞功能比較:治療前，兩組的HOMA-β、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的HOMA-β高于對照組，而HOMA-IR低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組胰島β細(xì)胞功能

2.3兩組不良反應(yīng)觀察:觀察組惡心/嘔吐出現(xiàn)2例、眩暈和皮疹各出現(xiàn)1例；對照組惡心/嘔吐出現(xiàn)3例，頭痛和腹脹/腹痛各出現(xiàn)1例，眩暈出現(xiàn)2例；兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較n(%)

3 討 論

經(jīng)流行病學(xué)[5]調(diào)查，約有二分之一的糖尿病患者伴有骨量減少。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，T2DM合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)27.00%。針對其作用機(jī)制分析，發(fā)現(xiàn)T2DM患者出現(xiàn)OP與高滲性利尿有關(guān)，通過造成磷、鈣、鎂等元素流失，減少骨量，加之機(jī)體內(nèi)胰島素的缺乏或不足、蛋白質(zhì)合成代謝障礙等因素影響，也會(huì)在一定程度上減少骨基質(zhì)形成，降低骨密度?，F(xiàn)階段，臨床主要采用鈣劑、維生素D、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙磷酸鹽等藥物治療T2DM合并OP。但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，鈣劑、維生素D療效欠佳；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雖然療效顯著，但存在較為明顯的不良反應(yīng)，患者無法耐受；降鈣素也具有較為理想效果，能通過抑制骨吸收，減輕骨痛，但同樣也存在不足，即在服用過程中極易發(fā)生抗原抗體反應(yīng)及過敏反應(yīng)，故而在臨床上受到一定限制[6,7]。ZOL是一種抗代謝性骨病藥物，因骨吸附能力強(qiáng)，能有效抑制骨細(xì)胞活性[8]。針對其藥理作用分析，發(fā)現(xiàn)該藥物具有促進(jìn)骨質(zhì)生成和降低破骨細(xì)胞活性作用；另外，也能通過對破骨細(xì)胞吸附能力的抑制，誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而減少骨細(xì)胞數(shù)量[9]。

基于對ZOL的研究，本文納入的106例T2DM合并OP患者均予以該藥物治療，在骨代謝指標(biāo)比較中可見，兩組患者治療后的ALP、BAP、OPG均高于治療前。說明ZOL的使用有利于改善骨代謝。其中，ALP、BAP均是一種反映骨形成、成骨細(xì)胞活性的特異性指標(biāo)；而OPG為骨保護(hù)蛋白，具有調(diào)節(jié)骨吸收、骨形成作用。糖尿病患者受高血糖狀態(tài)影響，能通過增加成骨細(xì)胞中活性氧表達(dá)和促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，降低ALP、BAP、OPG表達(dá)，減少骨細(xì)胞數(shù)量，引發(fā)OP；而T2DM患者并發(fā)OP更容易降低骨代謝水平。故在治療前，兩組患者的ALP、BAP、OPG水平均低于正常值；而ZOL治療有利于抑制破骨細(xì)胞和激活成骨細(xì)胞，通過加速軟骨結(jié)構(gòu)的新生及其代謝，達(dá)到提高骨密度的目的[10]。另外，在組間比較中，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的ALP、BAP、OPG改善程度較對照組明顯，究其原因分析可能與胰島素控制血糖水平比降糖藥更理想有關(guān)。

胰島素β細(xì)胞功能缺陷為T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。在正常情況下，胰島素具有驅(qū)動(dòng)血液葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部作用，但T2DM的發(fā)生使機(jī)體血糖水平升高，胰腺則會(huì)通過生產(chǎn)額外的胰島素來驅(qū)動(dòng)血糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，維持正常血糖。而胰腺長時(shí)間失代償、超負(fù)荷分泌胰島素來滿足機(jī)體需求，極易導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭、凋亡[11]。上述已說到長時(shí)間處于高血糖狀態(tài)下，能對骨密度造成不利影響，而胰島β細(xì)胞的衰竭或凋亡又會(huì)加重糖代謝紊亂，導(dǎo)致患者病情逐漸惡化。故本文推測胰島素β細(xì)胞功能缺陷也是導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)OP的危險(xiǎn)因素之一。另外，胰島素缺乏也會(huì)導(dǎo)致骨增量減少，當(dāng)骨吸收仍處于正常，甚至速率增加狀態(tài)時(shí)，則會(huì)打破骨增量和骨吸收之間的平衡，并通過降低骨強(qiáng)度和增加骨脆性，引發(fā)骨折事件，因此認(rèn)為T2DM患者并發(fā)OP與胰島素缺乏密切相關(guān)。HOMA-β、HOMA-IR為臨床評估胰島β細(xì)胞功能的重要參考。在本文研究結(jié)果中可見，兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR處于異常表達(dá)狀態(tài)，而在實(shí)施相應(yīng)治療后，兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR較治療前明顯改善，尤其是觀察組，改善程度更為明顯。經(jīng)分析可能與觀察組采用胰島素治療有關(guān)。胰島素屬合成激素，從根本上為糖尿病患者補(bǔ)充胰島素，有利于避免胰島β細(xì)胞失代償現(xiàn)象的發(fā)生；并且胰島素的補(bǔ)充也能促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其分化，從而發(fā)揮成骨作用。另外，在藥物不良反應(yīng)比較中，觀察組惡心嘔吐出現(xiàn)2例、眩暈和皮疹各1例；而對照組惡心嘔吐出現(xiàn)3例，眩暈2例，頭痛、腹脹/腹痛各1例，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胰島素聯(lián)合唑來膦酸聯(lián)合治療并不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

綜上所述，胰島素聯(lián)合ZOL治療療效顯著，對改善骨代謝和胰島β細(xì)胞功能具有重要意義。本研究不足：本研究是一項(xiàng)單中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，加之樣本量相對較少，可能存在不足，還需進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究，論證上述結(jié)果。