腦小血管病非癡呆患者認(rèn)知功能狀態(tài)及其與腦微出血相關(guān)性研究

康健捷，黎振聲，項(xiàng)薇，黎春鏞，劉雁，楊紅軍，熊鐵根，鄧文婷，鄧兵梅

腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能下降的重要原因[1,2]，包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松、擴(kuò)大的血管周圍間隙、皮質(zhì)萎縮和腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）[3]。CMBs 多發(fā)于老年人，是由微小血管病變引起的一種含鐵血黃素沉積，在磁共振的梯度回波T2*加權(quán)成像（gradient echo T2*-weighted image，GRE-T2*WI）序列和磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列中顯示為小范圍的圓形信號(hào)丟失[4,5]，而SWI 對(duì)CMBs的檢出率顯著高于前者。隨著這種新的磁共振對(duì)比成像技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，CMBs 的檢出率明顯增加，這為研究CMBs 和認(rèn)知功能的關(guān)系提供了便利條件。目前已知CMBs病變包括高血壓動(dòng)脈硬化和淀粉樣腦血管病，當(dāng)CMBs廣泛發(fā)生于皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)域時(shí)，可能會(huì)損害相應(yīng)部位的腦組織，引起認(rèn)知功能障礙。然而，CMBs 的分布和數(shù)目與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚存在分歧。本研究采用CMBs檢出率更高的SWI 檢查方法，比較CSVD 患者中有CMBs對(duì)認(rèn)知功能的影響，同時(shí)探討CMBs數(shù)量、部位與認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2015年3月至2020年3月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD 非癡呆患者174 例，應(yīng)用SWI 技術(shù)檢測出CMBs患者62例，其中男38例，女24例；平均年齡（72.87±11.94）歲；高血壓52 例（83.9%），糖尿病21 例（33.9%），吸煙26 例(41.9%)，飲酒9 例(14.5%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2014年CSVD 診治專家共識(shí)[6]診斷為CSVD；頭顱MRI 顯示腔隙性腦梗死和/或腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas 分級(jí)至少1 級(jí)及以上）；年齡在45 歲以上；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱MRI檢查顯示出血性腦血管病或瘤卒中；頭顱MRI檢查顯示大面積腦梗死或皮質(zhì)梗死；癡呆如Alzheimer's 病、額顳葉癡呆、血管性癡呆；其他顱腦外傷、惡性腫瘤、感染性疾病等非血管性原因?qū)е碌哪X功能障礙；最近服用過影響認(rèn)知功能的藥物；伴有影響認(rèn)知功能的內(nèi)科疾??；存在幽閉恐懼癥，不能完成MRI檢查。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查及評(píng)估 采用美國GE公司3.0T超導(dǎo)核磁共振進(jìn)行顱腦MRI 檢查和腦血管成像（MRA）檢查，主要技術(shù)參數(shù)為：8 通道頭顱線圈，F(xiàn)SE 序列T2WI（TR 3 400 ms,TE 110 ms），T1Flair（TR 1 750 ms，TE 24 ms），T2Flair 序列（TR 9 000 ms，TE 150 ms），DWI（TR 5 300 ms，TE minimum，b 值為1 000）；SWAN 3D容積掃描，參數(shù)為：TR minimum，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚2 mm，層距1.5 mm，矩陣320×224，總掃描時(shí)間約5 min，采集所得圖像在工作站進(jìn)行最小密度投影，重建成層厚為5 mm，層距為2 mm 的SWAN 圖像。所有的圖像均由兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的副高以上神經(jīng)影像科醫(yī)生獨(dú)立判斷，醫(yī)生對(duì)研究對(duì)象的病史均不知情，當(dāng)結(jié)果不一致時(shí)協(xié)商決定。

1.2.2 CMBs 診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果評(píng)定 CMBs 定義為SWI上腦實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑2～10 mm的圓形或卵圓形、均勻低信號(hào)影，邊界清楚，周圍無水腫。除外其他有相似影像學(xué)表現(xiàn)的情況，如小血管流空影（SWI圖像血管連續(xù)性可以區(qū)分）、鈣化、海綿狀血管瘤等。按照微出血解剖量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）的標(biāo)準(zhǔn)圖譜[6]進(jìn)行CMBs 的部位及數(shù)量記錄。CMBs 的部位分為皮質(zhì)-皮質(zhì)下（大腦半球皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域）、深部（包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體和腦室周圍10 mm 區(qū)域的腦白質(zhì)）和幕下CMBs（腦干和小腦）兩種，并根據(jù)CMBs數(shù)量進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)：0級(jí)（無）、1級(jí)（1～5個(gè)）、2級(jí)（6～15個(gè)）和3級(jí)（≥15個(gè)）[7]。根據(jù)有無微出血灶分為CMBs組和無CMBs組。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 認(rèn)知功能評(píng)分參照蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表，總分30 分，其中視空間及執(zhí)行功能5 分、命名3 分、注意6分、語言能力3分、抽象思維2分、延遲回憶5分、定向力6 分。對(duì)于受教育年限≤12年的受試者，則在測試結(jié)果上加1 分，以校正文化程度不同產(chǎn)生的偏倚。MoCA 評(píng)分≥26 分評(píng)定為正常，＜26 分評(píng)定為認(rèn)知功能損害。得分越高，表示患者的認(rèn)知功能越好。在相同安靜的環(huán)境下10 min內(nèi)完成測試。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率表示，χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）或中位數(shù)表示，t檢驗(yàn)；MoCA評(píng)分與CMBs數(shù)量之間的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析，MoCA 評(píng)分與CMBs 部位之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，控制性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、高血壓病史等混雜因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CMBs的數(shù)量與分布

CMBs 組62 例，患者CMBs 灶數(shù)目范圍l～62 個(gè)，CMBs 總數(shù)為323 個(gè)，其中單個(gè)CMBs 者26 例（41.9%），1 級(jí)36 例（58.1%），2 級(jí)19 例（30.6%），3 級(jí)7例（11.3%），其中7 例3 級(jí)患者均表現(xiàn)為深部CMBs。CMBs的發(fā)生部位依次為基底節(jié)101例（31.27%）、丘腦39 例（12.07%）、額葉或額葉白質(zhì)41 例（12.69%）、顳葉或顳葉白質(zhì)35 例（10.84%）、小腦33 例（10.22%）、頂葉或頂葉白質(zhì)30 例（9.29%）、枕葉26 例（8.05%）及腦干18例（5.57%），見圖1。根據(jù)MARS的部位區(qū)分，皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs出現(xiàn)率為40.87%（132/323），深部及幕下為59.13%（191/323）。有兩個(gè)腦葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 6 例，有三個(gè)腦葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 3 例，有四個(gè)腦葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 1 例。同時(shí)有腦葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下和深部CMBs 4例，均以深部CMBs為主。

圖1 頭顱磁共振顯示CMBs

2.2 CMBs組和無CMBs組患者認(rèn)知功能狀態(tài)

2組認(rèn)知功能比較顯示，CMBs組較無CMBs組的MoCA總分、視空間及執(zhí)行功能、注意力、抽象思維、延遲回憶、定向力認(rèn)知功能評(píng)分均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 2組MoCA評(píng)分比較[分,(±s)]

表1 2組MoCA評(píng)分比較[分,(±s)]

注：與無CMBs組比較，①P＜0.05

組別無CMBs組CMBs組例數(shù)112 60 MoCA總分25.2±4.39 21.95±5.69①視空間與執(zhí)行功能4.20±1.20 3.26±1.13①命名2.47±0.55 2.57±0.74注意5.23±0.99 4.66±1.35①語言2.61±0.49 2.55±0.51抽象1.88±0.32 1.61±0.69①延遲記憶3.36±1.04 2.33±1.16①定向5.44±0.79 4.76±1.32①

2.3 CMBs數(shù)量與認(rèn)知功能的關(guān)系

CMBs 為非正態(tài)分布，偏相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，CMBs 數(shù)量與MoCA總分（r=－0.260，P=0.028）、與注意集中（r=－0.242，P=0.039）和延遲記憶分?jǐn)?shù)（r=－0.228，P=0.049）呈負(fù)相關(guān)，與視空間執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象能力、定向力無明顯相關(guān)性。

2.4 CMBs 部位與認(rèn)知功能的關(guān)系

根據(jù)CMBs 的部位，比較皮質(zhì)-皮質(zhì)下型、深部型及幕下型2組患者的認(rèn)知功能評(píng)分的差異，剔除4例同時(shí)有腦葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下和深部CMBs 患者。Spearman相關(guān)分析顯示皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 與MoCA 總分（r=－0.278，P=0.019）、視空間與執(zhí)行功能（r=－0.231，P=0.045）、注意力（r=－0.213，P=0.049）、延遲回憶呈負(fù)相關(guān)（r=－0.234，P=0.035）。深部及幕下CMBs與MoCA總分（r=－0.254，P=0.019）、注意力呈負(fù)相關(guān)（r=－0.239，P=0.028）。

3 討論

血管性認(rèn)知功能障礙是指由腦血管疾病引起的輕～重度認(rèn)知功能障礙。非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是血管性癡呆的前驅(qū)階段，病情隱匿，認(rèn)知障礙程度尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，但如能早期診斷并及時(shí)治療，病情可以緩解及部分逆轉(zhuǎn)。而CSVD 相關(guān)認(rèn)知功能障礙（CSVCI）是血管性認(rèn)知功能障礙的重要亞型，約50%的血管性認(rèn)知障礙因小血管病所致[8]。研究證實(shí)CMBs是腦內(nèi)微小血管病變引起的一種以微小出血為特點(diǎn)的腦實(shí)質(zhì)的損害，與腦白質(zhì)病變、高血壓、腦血管淀粉樣變（cerebral amyloidosis，CAA）、載脂蛋白基因型及年齡顯著相關(guān)[9,10]，在缺血性腦血管病患者中CMBs發(fā)生率高達(dá)31%～36%[4,5,11]。CMBs與腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松（white matter lesions，WMLs）都是影響大腦小血管的病理表現(xiàn)，后兩者已被確定與腦小血管病患者的認(rèn)知能力下降有關(guān)，推測CMBs 可能與認(rèn)知也有關(guān)，但研究在健康人群中和無認(rèn)知功能障礙的患者中也發(fā)現(xiàn)CMBs，導(dǎo)致CMBs被認(rèn)為僅僅是無臨床癥狀的亞臨床影像學(xué)表現(xiàn)。因此，目前CMBs 的分布和數(shù)目與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚存在分歧。本研究以CSVD 患者為研究對(duì)象，運(yùn)用SWI 成像技術(shù)區(qū)分伴有CMBs 的患者和不伴CMBs 的患者，采用國際公認(rèn)的靈敏度和特異度較高的篩查輕度認(rèn)知功能障礙的專用評(píng)估工具，即MoCA量表，來評(píng)估CSVD患者的認(rèn)知狀態(tài)，并分析CMBs 的分布和數(shù)目與非癡呆性血管性認(rèn)知功能的關(guān)系。

目前認(rèn)為根據(jù)CMBs 分布部位不同，病因有所不同，深部腦組織（包括基底節(jié)、丘腦、腦干）是由于高血壓引起的腦血管病變引起，而皮質(zhì)及皮質(zhì)下CMBs 由CAA 引起。SWI 是目前檢測CMBs 最廣泛、有效的方法，其影像學(xué)表現(xiàn)為直徑2～10 mm、圓形、質(zhì)地均一的低信號(hào)影，組織病理學(xué)可觀察到高血壓或CAA等因素?fù)p傷腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞后，血液微量外滲到血管周圍導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積[12]。既往CMBs 被認(rèn)為是“靜息性”，早在2004年有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs 與認(rèn)知功能有相關(guān)性[13]，而具體機(jī)制不詳。隨著研究的深入，有報(bào)道顯示老年人群及缺血性卒中患者CMBs與血管性認(rèn)知障礙及血管性癡呆均有密切聯(lián)系[14,15]。本研究以CSVD非癡呆患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 出現(xiàn)率占CMBs 總數(shù)量的40.87%，深部及幕下為59.13%。有CMBs 組較無CMBs 組在MoCA 總分、視空間及執(zhí)行功能、注意力、抽象思維、延遲回憶、定向力認(rèn)知功能評(píng)分均較低，CMBs 數(shù)量與MoCA 總分呈負(fù)相關(guān)，即檢出CMBs病灶越多，患者認(rèn)知功能受損就越嚴(yán)重，尤其在注意集中和延遲記憶方面明顯。而研究結(jié)果顯示CMBs數(shù)量與視空間執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象能力、定向力無明顯相關(guān)性。但有研究報(bào)道[13]，CMBs 數(shù)量也與執(zhí)行能力障礙有明顯相關(guān)，故考慮不同研究中的研究對(duì)象CMBs部位的構(gòu)成比有所不同所導(dǎo)致，即CMBs 發(fā)生部位對(duì)認(rèn)知損害可能有重要影響。

本研究結(jié)果顯示，CMBs好發(fā)部位依次是基底節(jié)、丘腦、額葉或額葉白質(zhì)、顳葉或顳葉白質(zhì)。皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 與MoCA 總分、視空間與執(zhí)行功能、注意力、延遲回憶呈負(fù)相關(guān)；深部及幕下CMBs與MoCA總分、注意力呈負(fù)相關(guān)。與既往研究報(bào)道一致，即使剔除了腦小血管病的血管危險(xiǎn)因素和其他影像學(xué)因素后，多個(gè)皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs 仍與認(rèn)知功能測試中更差的成績密切相關(guān)[16,17]，基底節(jié)腦CMBs也獨(dú)立于其他腦小血管病影像學(xué)因素外和整體認(rèn)知功能密切相關(guān)[18]。最近的前瞻性隊(duì)列研究表明[19]，以無癡呆的老年人為研究對(duì)象，剔除其他相關(guān)的腦血管疾病病變因素，CMBs病變的部位位于額葉和顳葉與較差的認(rèn)知能力有關(guān)，患者執(zhí)行功能障礙可能與額葉區(qū)域和基底節(jié)區(qū)域的CMBs 有關(guān)，因?yàn)镃MBs 導(dǎo)致額葉-皮質(zhì)下環(huán)路或白質(zhì)束破壞，而額葉-皮質(zhì)下環(huán)路連接包括額葉皮質(zhì)、紋狀體、基底節(jié)、丘腦[20]。而且，額葉-皮質(zhì)下及白質(zhì)損傷的完整性也與注意集中障礙也有關(guān)，定向障礙與腦葉及丘腦CMBs有關(guān)，語言障礙可能與基底外側(cè)核-邊緣系統(tǒng)環(huán)路有關(guān)[21]。研究已證實(shí)額葉白質(zhì)DWI 的FA 值下降可損害額葉-皮質(zhì)下環(huán)路導(dǎo)致連接障礙而參與老齡化的認(rèn)知功能下降[22]，丘腦DTI的FA值降低可導(dǎo)致語言流暢性、精神運(yùn)動(dòng)速度、視空間技巧能力下降[23]。CMBs在腦不同部位會(huì)導(dǎo)致具體哪一項(xiàng)認(rèn)知功能障礙及其之間的協(xié)同作用如何，目前仍需要進(jìn)一步的研究探討，如按照單個(gè)腦葉及皮質(zhì)下CMBs、單獨(dú)存在基底節(jié)區(qū)CMBs 等細(xì)分亞組進(jìn)行研究，而臨床上腦小血管病患者常同時(shí)有多個(gè)腦葉-皮質(zhì)下CMBs 或腦葉-皮質(zhì)下CMBs 與深部CMBs 同時(shí)存在，這就需要擴(kuò)大樣本量以滿足研究對(duì)象數(shù)量的要求。除了橫斷面研究外，Gregoire 等[24]進(jìn)行為期6年的縱向研究，他們發(fā)現(xiàn)CMBs 對(duì)血管性認(rèn)知障礙的進(jìn)展具有預(yù)測意義。同樣，另一項(xiàng)縱向研究表明，在腦卒中患者長達(dá)5.7年的隨訪中[25]，CMBs 病變始終與額葉執(zhí)行功能障礙相關(guān)，并與長期的認(rèn)知結(jié)果預(yù)后有密切的相關(guān)性。所以，CMBs 部位和數(shù)量可作為CSVD 認(rèn)知功能評(píng)估和判斷病程發(fā)展的重要指標(biāo)之一。鑒于目前已證實(shí)高血壓是CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10,26-28]，因此可通過強(qiáng)化降壓來減少CMBs 的發(fā)生，從而防止腦小血管病非癡呆患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，CMBs 多發(fā)生于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)和基底節(jié)區(qū)，可導(dǎo)致認(rèn)知功能的多個(gè)認(rèn)知域功能障礙，因此本研究推薦臨床上對(duì)CSVD 患者常規(guī)進(jìn)行SWI 檢查，分析患者有無CMBs及CMBs部位和數(shù)量，作為CSVD的早期診斷的重要指標(biāo)及判斷認(rèn)知功能障礙發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)，進(jìn)行MoCA量表認(rèn)知功能評(píng)估，以便及時(shí)甄別出輕度認(rèn)知功能障礙的患者，以期為臨床積極防治CMBs 危險(xiǎn)因素及早期干預(yù)提供依據(jù)，對(duì)預(yù)防血管性癡呆和改善患者預(yù)后有重要的社會(huì)價(jià)值。