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    人附睪蛋白4表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的Meta分析

    2022-12-02 11:18:20張琴芬常婧瑤蔡云朗
    腫瘤防治研究 2022年9期
    關(guān)鍵詞:水平分析研究

    張琴芬,常婧瑤,蔡云朗

    0 引言

    子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)是女性三大生殖器官惡性腫瘤之一[1],其發(fā)病率占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%~30%[2],且近年來國內(nèi)發(fā)病率不斷上升,趨于年輕化,在歐美的發(fā)病率占婦科惡性腫瘤的首位[3]。人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)是一種小分子分泌性糖蛋白,已作為一種新型的腫瘤標(biāo)志物參與卵巢癌等多種腫瘤的輔助檢查。現(xiàn)階段,關(guān)于HE4用于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷、病情監(jiān)測及預(yù)后受到密切關(guān)注[4-6]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于EC的預(yù)后有著較大影響,國內(nèi)外已開展了諸多關(guān)于HE4水平與EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的實驗研究[6],但血清HE4水平與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系存在爭議,故本研究用Meta分析方法綜合評價HE4的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性,為臨床進(jìn)行EC治療方案的選擇和預(yù)后的判斷提供參考資料。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索策略

    計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM和WanFang數(shù)據(jù)庫,搜索關(guān)于子宮內(nèi)膜癌中HE4表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究,檢索時間均為自各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年5月。此外,追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括:子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜腫瘤、HE4、人附睪蛋白4、淋巴結(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后;英文檢索詞包括:endometrial carcinoma、endometrial cancer、HE4、human epididymis protein 4、Lymph Node、Lymphatic metastasis。以CNKI為例,選用“子宮內(nèi)膜癌”和“子宮內(nèi)膜腫瘤”為有關(guān)患病人群的檢索詞,選用“HE4”和“人附睪蛋白4”為有關(guān)研究結(jié)果的檢索詞,選用“淋巴結(jié)”和“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”為有關(guān)對照標(biāo)準(zhǔn)的檢索詞,相互結(jié)合進(jìn)行檢索。

    1.2 文獻(xiàn)納入及研究對象篩選要求

    (1)研究類型為病例對照研究;(2)通過病理證實為原發(fā)性EC的患者;(3)經(jīng)手術(shù)治療,且行盆腔和主動脈淋巴結(jié)清掃,并通過病理檢查確定有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者;(4)排除同期、異時腫瘤患者,排除心功能不全、腎功能衰竭、肝功能衰竭或胸腔積液等有可能干擾HE4表達(dá)水平的醫(yī)療問題的患者;(5)排除接受新輔助治療(化療或放療)或內(nèi)分泌治療的患者;(6)采用ELISA法或CLEIA法檢測HE4的表達(dá)水平;(7)原始數(shù)據(jù)提供完整,包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和陰性例數(shù)、相對應(yīng)的HE4表達(dá)水平的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)和范圍或四分位數(shù)。

    1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

    (1)排除重復(fù)發(fā)表的研究;(2)排除樣本量過少的研究(病例數(shù)<20);(3)排除病例個案報道、綜述、會議及摘要類等無法獲取數(shù)據(jù)的研究,以及無法獲取全文的研究;(4)無法提取有效數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有明顯錯誤的文獻(xiàn);(5)排除病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確,未做淋巴結(jié)活檢確認(rèn)轉(zhuǎn)移情況,或只選取腹主動脈旁淋巴結(jié)或盆腔淋巴結(jié)作為結(jié)果的研究。

    1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

    數(shù)據(jù)由兩位研究人員獨立提取,閱讀題目和摘要后排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的實驗,對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,以確定其是否符合要求,并交叉核對。意見不一致時,由第三位研究者討論解決。提取內(nèi)容包括:(1)研究的基本情況:研究題目、第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量;(2)研究對象基線特征:年齡、BMI、絕經(jīng)情況;(3)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù),即各研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和陰性例數(shù)及其對應(yīng)的HE4表達(dá)水平的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)病例對照研究質(zhì)量評分量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析,用卡方檢驗和I2檢驗評估研究間的異質(zhì)性,若I2<50%,P>0.05,說明研究間異質(zhì)性小,用M-H固定模型,反之用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)公式計算出各研究結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值(SMD)及其95%CI作為每個研究結(jié)果的研究效應(yīng)測定指標(biāo),并用森林圖展示。針對信息來源地、年齡、BMI值作亞組分析,并以患者平均年齡、絕經(jīng)情況為協(xié)變量作Meta回歸分析,探討異質(zhì)性來源。用漏斗圖來判斷發(fā)表偏倚,并用Begg’s法來定量分析漏斗圖的對稱性。用敏感度分析評價Meta結(jié)果是否穩(wěn)定。最后用TSA軟件來判斷樣本量是否滿足要求。

    在進(jìn)行Meta分析前,納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果如以中位數(shù)、極值或四分位數(shù)報告,則采用公式轉(zhuǎn)換成均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差,實現(xiàn)數(shù)據(jù)描述形式的統(tǒng)一化,具體轉(zhuǎn)換公式見圖1[7]。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

    初檢出相關(guān)文獻(xiàn)132篇,經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文,逐層篩選后,最終納入25篇符合標(biāo)準(zhǔn)的研究,共計2 736例子宮內(nèi)膜癌患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

    2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價

    納入研究的基本特征見表1,納入的25篇研究NOS評分為6~8分,平均7.3分,表明納入的研究質(zhì)量較高。

    表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Basic characteristics of included studies

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 HE4表達(dá)與EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性 對納入的25篇研究進(jìn)行Meta分析,異質(zhì)性檢驗提示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=93.5%,P<0.001),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入研究合并SMD為1.58,95%CI為1.13~2.03,見圖3。說明,HE4在EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)水平明顯高于非轉(zhuǎn)移組(P<0.001)。

    2.3.2 亞組分析 根據(jù)亞組分析結(jié)果顯示,不同平均年齡和不同患者來源的研究所得結(jié)論一致,即患者平均年齡和患者來源對HE4表達(dá)水平和EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性未產(chǎn)生顯著影響;平均年齡高于55歲的患者,EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者與無轉(zhuǎn)移者HE4表達(dá)水平的SMD值更高;且與國外研究相比,國內(nèi)的研究更加支持EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者HE4的表達(dá)水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的結(jié)論;BMI正常組和BMI超標(biāo)組所得結(jié)論存在差異,BMI超標(biāo)組顯示EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者HE4表達(dá)水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(SMD=1.215,95%CI: 0.291~2.138,P<0.05),而BMI正常組顯示EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者和陰性者間HE4表達(dá)水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.237,95%CI: -1.465~1.939,P=0.785),即BMI值可能是HE4表達(dá)水平的重要影響因素之一,見表2。

    表2 HE4在淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的EC中表達(dá)的亞組分析結(jié)果Table 2 Outcome of subgroup analysis of HE4 expression in EC with and without lymph node metastasis

    2.3.3 Meta回歸分析 由于患者的平均年齡和絕經(jīng)比例之間有明顯的交互效應(yīng),所以分別對兩者單獨進(jìn)行了Meta回歸分析?;颊咂骄挲g與兩者相關(guān)性的Meta回歸結(jié)果提示,年齡可以解釋24.62%的異質(zhì)性,且隨著患者平均年齡的上升,EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者與無轉(zhuǎn)移者間HE4表達(dá)水平的SMD值下降,即年齡越高,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EC患者HE4表達(dá)水平和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的差值越小,HE4表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性減弱,且結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)顯著性(exp(b)=0.914,P=0.009),見圖4?;颊呓^經(jīng)比例對研究結(jié)果的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(exp(b)=0.087,P=0.264),即絕經(jīng)情況不影響HE4表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性,見圖5。由于收集到的患者平均BMI值的研究數(shù)量小于10篇,所以不進(jìn)行Meta回歸分析。

    2.4 敏感度分析

    經(jīng)分析納入的文獻(xiàn)及其數(shù)據(jù),移除SMD最大的文獻(xiàn),剩余合并效應(yīng)量SMD=1.484(95%CI:1.045~1.923);移除樣本量最小的文獻(xiàn),剩余合并效應(yīng)量SMD=1.673(95%CI: 1.230~2.115),所得結(jié)論與原本結(jié)論相同,見圖6。該結(jié)果表明,剔除任何一篇文章對結(jié)果影響不大,說明該Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好。

    2.5 發(fā)表偏倚分析

    漏斗圖中各獨立研究效應(yīng)的點分布對稱,見圖7。使用Begg’s法進(jìn)一步定量分析漏斗圖的對稱性(Z=1.24,P=0.216),表明無明顯的發(fā)表偏倚,見圖8。

    2.6 樣本量檢驗

    根據(jù)Meta分析結(jié)果設(shè)定參數(shù):雙側(cè)α=0.05,把握度=90%,MD=76.26,方差=3800.29,I2=93.5%,所得估計的需求樣本量為523。結(jié)果顯示Z曲線和界值相交,且本研究累積樣本量為2 736,已達(dá)到時間序列分析(time series analysis,TSA)估計的需要信息量,即此研究樣本量滿足要求,HE4表達(dá)水平與EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性得到進(jìn)一步認(rèn)可(圖請掃描本文OSID碼)。

    3 討論

    淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌最常見的轉(zhuǎn)移方式之一。有研究表明,子宮內(nèi)膜癌的五年生存率為80%~85%,當(dāng)出現(xiàn)局部擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移時,五年生存率分別下降至68%和17%[33]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的重要因素,不僅表明FIGO分期較晚,而且淋巴結(jié)是疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛在病灶,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會明顯縮短總生存期[34]。但目前沒有證據(jù)表明常規(guī)淋巴結(jié)清掃可改善早期EC患者的預(yù)后[35],而且淋巴結(jié)切除同時會帶來相關(guān)并發(fā)癥[36],所以在臨床中提高子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測準(zhǔn)確率,可以為手術(shù)方式的選擇、患者預(yù)后的預(yù)估以及提高患者的生存率提供幫助。

    HE4作為一種潛在的診斷和預(yù)后腫瘤標(biāo)志物已受到廣泛關(guān)注[37-38]。HE4于1991年由Kirchhoff等發(fā)現(xiàn),它是一種分泌于附睪末端的25 kDa蛋白,在女性生殖道、呼吸道等上皮細(xì)胞中表達(dá),并且在多種癌癥中過度表達(dá)[39]。目前HE4已被用于卵巢癌的預(yù)后評估及疾病監(jiān)測[40],而且HE4作為子宮內(nèi)膜癌診斷的生物標(biāo)志物也經(jīng)過各種試驗得到證實。Li等研究表明,EC患者與健康者和良性婦科疾病者相比,EC患者的血清HE4水平升高,血清HE4在診斷EC方面的綜合敏感度、特異性和AUC分別為65%、91%和0.84[41];另外進(jìn)一步研究[42]發(fā)現(xiàn),與CA125相比,HE4在EC中的診斷能力也優(yōu)于CA125,其AUC僅為0.58,表明與CA125相比,血清HE4具有較好的EC診斷潛力。

    然而HE4用于評估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴轉(zhuǎn)移的證據(jù)存在爭議。一些研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前HE4水平和淋巴轉(zhuǎn)移之間沒有顯著差異[8,10,14]。而另一些研究報道[43-44]提出,如果存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,患者術(shù)前HE4水平顯著升高。Romera等納入126例EC患者,發(fā)現(xiàn)術(shù)前HE4值與淋巴結(jié)受累(P=0.008)等病理因素有關(guān)[45]。

    由于以上研究的不一致性,本研究收集已有的文獻(xiàn)及資料,通過薈萃分析發(fā)現(xiàn),伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者HE4表達(dá)水平明顯升高,HE4高表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),其機(jī)制可能與HE4通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖有關(guān)。但本研究通過亞組分析和Meta回歸分析發(fā)現(xiàn),有一些因素會影響HE4表達(dá)水平,而本文較高的異質(zhì)性即有可能來源于此。其中年齡是影響準(zhǔn)確性的重要因素之一。有研究表明,隨著年齡的增加,HE4表達(dá)水平也升高,在卵巢癌的相關(guān)研究中也觀察到了這一點[46-47]。本研究表明,隨著患者平均年齡的增加,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組和陰性組之間HE4表達(dá)水平的差異逐漸減少,即HE4表達(dá)水平提示子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性逐漸下降。由于年齡對血清HE4水平存在影響,因此可能需要對不同年齡患者的HE4水平的Cut off值進(jìn)行調(diào)整,從而來提高HE4預(yù)測EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。此外,HE4和BMI之間關(guān)系的研究有限,而且研究結(jié)果各不一致。有研究報道血清HE4和BMI之間無相關(guān)性[48],而有些研究報道提示正相關(guān)[49]或負(fù)相關(guān)[50]。在本研究中,BMI值正常和超標(biāo)的兩組人群中,所得結(jié)論不一致,可能由于本研究納入的相關(guān)數(shù)據(jù)較少,僅有7篇文獻(xiàn)涉及BMI與HE4的研究,故所得結(jié)論可能存在一定偏差,需進(jìn)一步分析驗證。其他一些因素也會影響HE4水平,血清HE4水平與腎功能損害顯著相關(guān)[51],腎功能損害是良性婦科疾病患者HE4水平升高的最常見原因。吸煙者的HE4水平比不吸煙者高20%~30%[52]。因此以上的一些混雜因素會使假陽性增加,使HE4作為EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物更具挑戰(zhàn)性。

    本研究在某些方面也存在不足:(1)本研究檢索納入的26篇文獻(xiàn)中,21篇為中文文獻(xiàn),5篇為英文文獻(xiàn),其中大多病例均為中國患者,群體結(jié)構(gòu)較單一;(2)檢索的部分研究未提供完整的數(shù)據(jù),無法進(jìn)行全面的分析。如部分研究未給出定量的HE4表達(dá)水平數(shù)值,僅以一個界限值來確定HE4表達(dá)水平為陽性或陰性;部分文章只研究了腹主動脈淋巴結(jié)或盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與否,或者將兩者數(shù)據(jù)分開研究,未提供合并情況,而子宮內(nèi)膜癌存在跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況,所以不能通過某一方情況來確定有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,故此類數(shù)據(jù)不能納入;(3)此Meta分析存在一定的選擇偏倚,由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移確診的金標(biāo)準(zhǔn)是病理,而并非所有子宮內(nèi)膜癌患者均接受手術(shù)治療進(jìn)行淋巴結(jié)切除確診,故本研究缺失了未進(jìn)行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者樣本;(4)本研究異質(zhì)性較高,可能與HE4的表達(dá)水平受多因素的影響有關(guān),而本文只納入年齡、絕經(jīng)情況和BMI值作為研究變量分析,缺乏進(jìn)一步的全面分析。

    綜上所述,HE4的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性,目前的挑戰(zhàn)包括對最合適的血清截斷值缺乏共識。血清HE4是目前最有前途的EC生物標(biāo)志物,在診斷、預(yù)后、預(yù)測激素治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)監(jiān)測方面具有潛在的作用,它作為一種臨床決策輔助,可以使EC的管理更加個性化,幫助臨床醫(yī)生制定子宮內(nèi)膜癌治療的決策,通過識別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險低的患者,減少過度治療和淋巴結(jié)切除術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥,促進(jìn)個體化手術(shù),并有效評估患者預(yù)后。

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