預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF在有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌化療后中性粒細(xì)胞缺乏中的療效

田震，朱能，李子林，陳永忠，李宏，張新華

0 引言

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌發(fā)病例數(shù)的80%～85%，多數(shù)NSCLC確診時(shí)已處于局部晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，以化療為主的治療方案占重要地位[1]。然而，化療藥物引起中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致劑量降低或周期延遲。重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinant human granulocyte colonystimulating factor,rhG-CSF）有刺激造血干細(xì)胞分化為成熟粒細(xì)胞的功能，是治療中性粒細(xì)胞減少的藥物，但半衰期較短。聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子（polyethylene glycal recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF）將聚乙二醇與rhG-CSF結(jié)合，可顯著升高中性粒細(xì)胞，且維持時(shí)間更長(zhǎng)，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF是化療的重要環(huán)節(jié)[2-3]。腫瘤患者面臨較高的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，而營(yíng)養(yǎng)狀況與化療耐受性相關(guān)[4]。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network,NCCN）指南指出在局部晚期NSCLC患者中使用中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia,FN）風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%的化療方案時(shí)，需重新評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況決定是否預(yù)防性使用rhG-CSF[5]。本研究旨在探討預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF在降低有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NSCLC使用FN風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%的化療期間中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年4月我院局部晚期NSCLC患者337例，化療前由持有營(yíng)養(yǎng)師資格證的醫(yī)師使用主觀整體營(yíng)養(yǎng)評(píng)估（patient generatedsubjective global assessment,PG-SGA）評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況[6]，當(dāng)PG-SGA≥3分判斷為有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組112例、rhGCSF治療組112例和PEG-rhG-CSF治療組113例。三組患者均一線使用基于鉑類藥物為主且NCCN推薦的當(dāng)FN風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%時(shí)的化療方案（順鉑+紫杉醇，順鉑+長(zhǎng)春瑞濱，順鉑+多西他賽，卡鉑+紫杉醇）。記錄一個(gè)化療周期中的不良反應(yīng)。本研究經(jīng)湖北省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為NSCLC；PG-SGA≥3分；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；PS：0～1分；肝功能、腎功能、心功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn): 嚴(yán)重心腦血管疾?。宦约膊〖熬裥约膊。换熃勺C；肺纖維化；難以控制的感染；大量胸腔積液。終止標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；不能或拒絕檢測(cè)外周血指標(biāo)。

1.2 分組及治療方法

對(duì)照組：未預(yù)防性使用藥物；rhG-CSF治療組：化療結(jié)束后24 h使用rhG-CSF皮下注射5 μg/kg.d，連續(xù)注射5 d；PEG-rhG-CSF治療組：化療結(jié)束后24 h使用PEG-rhG-CSF皮下注射100 μg/kg，一個(gè)化療周期注射一次。三組患者人口學(xué)和臨床特征見(jiàn)表1，各影響因素間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 337例具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NSCLC患者臨床基線資料比較Table 1 Comparison of clinical baseline data of 337 patients with locally advanced NSCLC at nutritional risk

1.3 療效和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)：使用rhG-CSF后第0、24、48、96、168、336 h分別進(jìn)行血常規(guī)檢查，記錄三組中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間、觀察化療后FN發(fā)生率及中性粒細(xì)胞值從最低值到2.0×109/L以上所需時(shí)間。

免疫功能：化療后第1、7、14 d抽取外周血2 ml，置于EDTA抗凝管中，分別取500 μl抗凝血于2支流式管底部，每管加入2 ml紅細(xì)胞裂解液，棄上清液后分別加入CD3、CD4、CD8a細(xì)胞抗體（美國(guó)BD公司）避光孵育30 min后[7]，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+T、CD8+T細(xì)胞水平，計(jì)算CD4+/CD8+T細(xì)胞比值。根據(jù)NCI-CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。各組數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 rhG-CSF對(duì)化療后中性粒細(xì)胞的影響

對(duì)照組、rhG-CSF治療組和PEG-rhG-CSF治療組的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值在第24、48和96 h時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其他時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)意義，見(jiàn)表2。對(duì)照組、rhG-CSF治療組和PEGrhG-CSF治療組中性粒細(xì)胞減少癥、Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少癥以及FN的發(fā)生率之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），PEG-rhG-CSF治療組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間、中性粒細(xì)胞從最低值到2.0×109/L以上所需時(shí)間均低于對(duì)照組和rhG-CSF治療組。表明單次PEG-rhG-CSF較多次rhG-CSF對(duì)粒細(xì)胞增殖作用更強(qiáng)，見(jiàn)表3。

表2 有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NSCLC患者化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 (×109/L)Table 2 Absolute value of neutrophils after chemotherapy in locally advanced NSCLC patients at nutritional risk (×109/L)

表3 局部晚期NSCLC患者化療后血液學(xué)毒性反應(yīng)Table 3 Hematological toxicity in patients with locally advanced NSCLC after chemotherapy

2.2 rhG-CSF對(duì)化療后免疫功能的影響

對(duì)照組、rhG-CSF治療組和PEG-rhG-CSF治療組化療后外周血中CD4+/CD8+T細(xì)胞比值分別為1.27±0.44、1.32±0.52和1.49±0.25，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。

2.3 不良反應(yīng)

對(duì)照組、rhG-CSF治療組和PEG-rhG-CSF治療組骨骼肌疼痛（以腰骶部為主）的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。疼痛大多發(fā)生于預(yù)防性治療后5～7天，非甾體類鎮(zhèn)痛藥可有效控制疼痛。其他不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明rhG-CSF和PEG-rhG-CSF有良好的安全性，見(jiàn)表4。

表4 局部晚期NSCLC患者化療后相關(guān)不良反應(yīng)情況 (n(%))Table 4 Related adverse reactions of patients with locally advanced NSCLC after chemotherapy (n(%))

3 討論

局部晚期NSCLC的治療為以化療為主，基于鉑類藥物的方案是首選[8-9]。骨髓抑制是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率達(dá)50.2%～92.3%[10]，臨床上不得不減少藥物劑量，延長(zhǎng)化療周期甚至中斷化療。FN被認(rèn)為是最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性反應(yīng)，感染迅猛而危及生命[11]。因此，如何降低中性粒細(xì)胞減少癥和FN發(fā)生率，是保證局部晚期NSCLC治療的關(guān)鍵因素。

rhG-CSF作用于骨髓中的粒系祖細(xì)胞，促進(jìn)其向中性粒細(xì)胞分化和增殖，用于治療中性粒細(xì)胞減少。PEG-rhG-CSF在rhG-CSF末端交聯(lián)聚乙二醇，半衰期延長(zhǎng)，生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，免疫原性與抗原性降低。相較于rhG-CSF，PEG-rhG-CSF有注射次數(shù)少和血漿濃度穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。此外，在預(yù)防FN方面似乎更有優(yōu)勢(shì)，研究顯示[12]使用PEG-rhGCSF出現(xiàn)中重度骨髓抑制較rhG-CSF明顯減少，且有增強(qiáng)免疫功能的作用。

腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率高，患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差與化療耐受性低有關(guān)。Xiao等[13]發(fā)現(xiàn)胃癌的預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)是Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素；曾亞奇等[14]研究表明胰腺癌PG-SGA評(píng)分越高，對(duì)化療耐受性越差。上述研究提示營(yíng)養(yǎng)狀況差的患者面臨更高不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于這類人群預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生至關(guān)重要。目前對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者化療期間預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF的經(jīng)驗(yàn)尚不足，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道極少。

本研究選取使用FN風(fēng)險(xiǎn)為10%～20%時(shí)化療方案有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NSCLC患者，結(jié)果提示預(yù)防性使用長(zhǎng)短效rhG-CSF可降低中性粒細(xì)胞減少癥和FN發(fā)生率。值得注意的是，PEG-rhG-CSF顯著縮短重度粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間，表明單次PEGrhG-CSF較多次rhG-CSF對(duì)粒細(xì)胞增殖作用更強(qiáng)。Pfeil等[15]發(fā)現(xiàn)PEG-rhG-CSF單次給藥后升高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，且效果比多次給予rhG-CSF更強(qiáng)，維持的時(shí)間更長(zhǎng)。安全性方面，Kasahara等[16]通過(guò)分析150例患者得出PEG-rhG-CSF無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。用藥期間少數(shù)有發(fā)熱、乏力和骨骼肌疼痛等不適，對(duì)癥治療后緩解，說(shuō)明rhG-CSF和PEGrhG-CSF有良好的安全性。喻滿成等[17]研究顯示在新冠肺炎疫情下乳腺癌患者化療后預(yù)防性使用固定劑量的PEG-rhG-CSF，可有效減少患者注射和抽血的次數(shù)、縮短住院時(shí)間、減少患者醫(yī)院暴露的機(jī)會(huì)，并且其有效性和安全性可靠。本研究證實(shí)，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF后CD4+/CD8+T細(xì)胞比值明顯升高，提示患者免疫功能逐漸增強(qiáng)，進(jìn)而抵御病原菌的侵襲。

綜上所述，有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NSCLC使用基于鉑類藥物為主的化療方案后預(yù)防性使用長(zhǎng)短效rhG-CSF可降低化療期間中性粒細(xì)胞減少癥和FN的發(fā)生率，縮短恢復(fù)時(shí)間，增強(qiáng)患者免疫功能。單次使用PEG-rhG-CSF效果優(yōu)于多次rhG-CSF且維持時(shí)間更長(zhǎng)。PEG-rhG-CSF作為中性粒細(xì)胞缺乏的治療藥物療效安全可靠，后續(xù)將進(jìn)一步開(kāi)展多中心大樣本的研究探討PEG-rhG-CSF對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的NSCLC化療期間中性粒細(xì)胞減少的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后。