內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)性鼻咽癌外科治療創(chuàng)新體系建設(shè)

張煥康，杜崑*，劉全，薛凱，顧曄，趙衛(wèi)東，李萬鵬，宋小樂，趙可慶，李晗，胡俐，劉強，于華鵬，顧瑜蓉，孫希才，余洪猛,4

0 引言

據(jù)統(tǒng)計，5%～15%的鼻咽癌患者出現(xiàn)放療后復(fù)發(fā)[1-3]。復(fù)發(fā)性鼻咽癌可考慮再次放療或手術(shù)治療。再次放療將面臨兩個難題：一是因放射抵抗作用導(dǎo)致治療效果差；二是輻射累積效應(yīng)導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加。一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，再次放療可引起鼻咽黏膜壞死（34%）、因黏膜壞死導(dǎo)致的頸內(nèi)動脈（internal carotid artery,ICA）及其分支血管出血（19%）、顳葉壞死（19%）、顱神經(jīng)功能異常（14%）、張口受限（20%）、吞咽困難（11%）和聽力受損（19%）等并發(fā)癥，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高達12%～28%[4]。

隨著內(nèi)鏡手術(shù)技術(shù)的進步，復(fù)發(fā)性鼻咽癌（recurrent nasopharyngeal carcinoma,rNPC）的治療逐漸轉(zhuǎn)向外科治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）頭頸部腫瘤臨床實踐指南建議可切除的局部rNPC患者首選手術(shù)治療，術(shù)后輔以藥物化療或靶向藥物治療（伴或不伴放射治療）[5]。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）2021鼻咽癌診療指南指出[6]，對于局部復(fù)發(fā)且腫瘤可切除的患者，推薦選擇挽救性手術(shù)治療。rT1～rT2期rNPC，病變范圍局限，采用挽救性外科治療的3年生存率可達到60%；而高T分期，手術(shù)切緣陽性，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者則提示預(yù)后不良。晚期rNPC（rT3～rT4期），病變范圍較廣，手術(shù)難度較大。特別是累及頸內(nèi)動脈和顱內(nèi)的rNPC，需要行頸內(nèi)動脈切除和顱內(nèi)腫瘤切除，才能獲得陰性切緣，最終使患者受益。

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科鼻科團隊，通過深耕鼻咽顱底疾病和解剖十多年，不斷探索出內(nèi)鏡鼻咽癌手術(shù)分型、頸內(nèi)動脈分級處理策略、鼻咽顱底重建等新技術(shù)，鼻咽癌外科體系正在逐步完善。本文回顧rNPC的外科治療，并重點闡述近年來內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)性鼻咽癌外科治療創(chuàng)新體系建設(shè)的進展。

1 內(nèi)鏡手術(shù)是復(fù)發(fā)性鼻咽癌的治療首選

傳統(tǒng)的rNPC手術(shù)方式以開放入路為主，包括上頜骨外旋入路、經(jīng)顳下窩入路、經(jīng)上頜竇入路、經(jīng)硬腭入路、面中掀翻入路、鼻側(cè)切開、下頜骨切開等[7-9]。例如1983年Fisch教授提出的顳下窩入路鼻咽腫瘤切除術(shù)[7]，以及香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院韋霖教授創(chuàng)建的上頜骨外旋鼻咽腫瘤切除術(shù)[10]，都已經(jīng)成為國際上該區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)進路之一。開放入路最大的優(yōu)勢是在直視下或顯微鏡下進行雙手操作，較內(nèi)鏡下單手操作更為精細和靈活，對出血的控制更好。但鼻咽部位置深在，外入路無法抵近觀察，容易造成手術(shù)死角。近年來迅速發(fā)展的內(nèi)鏡技術(shù)，通過鼻腔或口腔等自然通道，直接進入鼻咽部，抵達病變核心，更適合鼻咽癌切除術(shù)。相比開放入路，內(nèi)鏡手術(shù)不會產(chǎn)生外部切口，抵近觀察可獲得高清、放大的手術(shù)視野，在rNPC手術(shù)中優(yōu)勢明顯，因此迅速在國內(nèi)推廣，成為治療rNPC的主要外科手段[11]。

內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證的探索是一個與時俱進的發(fā)展過程。在早期的探索中，經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)僅適用于局限在鼻咽中線或鼻咽外側(cè)輕微受累的早期rNPC[12]，即美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)中的rT1～rT2病變[13]，當(dāng)腫瘤累及咽旁間隙或顱底骨質(zhì)時被認為是內(nèi)鏡手術(shù)的禁忌證[14]。近年來，越來越多的證據(jù)表明，鼻內(nèi)鏡手術(shù)也可以用于治療rT3～rT4的rNPC病變[15-16]，包括一些腫瘤侵犯ICA、斜坡骨質(zhì)、蝶骨翼突和巖尖等解剖結(jié)構(gòu)的rNPC病例[11]。如果可以于術(shù)中獲得陰性病理切緣，積極采取手術(shù)干預(yù)往往可以延長患者的生存時間。然而，鼻顱底解剖的復(fù)雜性、ICA的處理風(fēng)險以及腫瘤切除后的顱底修復(fù)均是影響陰性切緣獲取的重要因素，同時也是鼻顱底外科醫(yī)生需要不斷探索創(chuàng)新的重要方向。

2015年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院對71例rNPC（rT1期27例、rT2期10例、rT3期19例、rT4期15例）的回顧分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2年總體生存率（overall survival,OS）和無疾病生存率（disease free survival,DFS）分別為74.0%和60.5%，術(shù)后5年分別為39.0%和31.9%[17]。同年，中山大學(xué)腫瘤防治中心報道了包括13例rT3期病變在內(nèi)的72例rNPC病例，內(nèi)鏡手術(shù)后患者的5年OS和局部DFS分別為77.1%和67.4%[18]。2021年復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院最新的病例報道顯示，接受內(nèi)鏡手術(shù)的rT3和rT4腫瘤患者的3年生存率分別為68.8%和36.9%[19]，優(yōu)于文獻報道接受挽救性調(diào)強放療的rT3（49.5%）和rT4（33.9%）腫瘤患者[20]。一項薈萃分析收集了過去10年rT3～rT4的rNPC患者1 611例，其中358例行內(nèi)鏡手術(shù)，1 253例給予調(diào)強放療。手術(shù)組的5年OS為52.0%，顯著高于調(diào)強放療組的31.0%，表明內(nèi)鏡手術(shù)治療rT3～rT4期rNPC的療效優(yōu)于再次放療[21]。相比調(diào)強放療，內(nèi)鏡手術(shù)可以在顯著改善rNPC患者5年生存率的同時，減少術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生和患者總體醫(yī)療費用[18,22]。對于rNPC患者而言，內(nèi)鏡手術(shù)是優(yōu)于再次放療的更佳治療選擇。中國臨床腫瘤學(xué)會（COCS）最新發(fā)布的鼻咽癌診療指南2021版中也指出，可手術(shù)切除的局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者均推薦手術(shù)治療[23]。

2 多角度的鼻咽顱底解剖體系

解剖知識的積累是決定手術(shù)成敗的關(guān)鍵因素，這在有著復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)和眾多血管神經(jīng)走行的鼻咽顱底結(jié)構(gòu)中尤為重要。鼻咽部位于鼻腔后方、蝶竇底和軟腭之間。鼻咽頂壁黏膜深面的骨性結(jié)構(gòu)包括蝶骨體骨質(zhì)和枕骨基底部，底部通口咽，后壁軟組織由斜坡及寰椎前弓支撐，左、右側(cè)壁有咽鼓管咽口形成。咽鼓管圓枕后方與咽后壁之間的縱行深窩稱咽隱窩，是鼻咽癌的好發(fā)部位。

鼻咽兩側(cè)毗鄰ICA，內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路可以將ICA分為六段，分別為咽旁段、巖骨段、斜坡旁段、鞍旁段、床突段和硬膜內(nèi)段[24]，見圖1。咽旁段ICA位于兩側(cè)咽旁間隙，由于缺乏骨性解剖標(biāo)志的參考，加之其走行的高變異度使得手術(shù)處理累及咽旁段ICA的腫瘤時難度增加[25]。術(shù)中可根據(jù)咽鼓管、腭帆提肌、頭長肌、莖突肌群等結(jié)構(gòu)幫助定位ICA。巖骨段ICA位于顳骨巖部內(nèi)，咽旁段ICA經(jīng)頸動脈管外口入巖骨后水平向內(nèi)側(cè)走行，出頸動脈管內(nèi)口延伸至破裂孔的后外側(cè)。在破裂孔處，ICA沿斜坡兩側(cè)向上移行，分別形成斜坡旁、鞍旁和床突旁段ICA，在斜坡、蝶鞍和前床突等骨性標(biāo)志的參考下相對容易定位。當(dāng)腫瘤累及ICA，需要先輪廓化未受累的ICA，充分暴露其走行后向受侵犯的ICA推進，由外向內(nèi)地分離腫瘤組織。只有充分了解ICA的解剖變異和位置走行才能在更好地處理ICA相關(guān)的腫瘤組織。

由于鼻咽顱底解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，鼻咽顱底解剖體系的建設(shè)應(yīng)該是全方位、多角度的，而非局限于經(jīng)鼻入路的冠狀位視野。經(jīng)口入路的解剖探索可以更清晰地呈現(xiàn)出咽旁間隙、側(cè)顱底解剖結(jié)構(gòu)。Fisch教授提出的顳下窩入路，可以從側(cè)顱底方向探索鼻咽顱底結(jié)構(gòu)[7]。鼻顱底外科醫(yī)生需要有針對性地從多個視角掌握鼻顱底解剖結(jié)構(gòu)，這有助于建立全方位的鼻顱底解剖體系，才能在處理復(fù)雜顱底病變時做到游刃有余。

2021年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院正式招收并培養(yǎng)鼻科訪問學(xué)者，借鑒匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（University of Pittsburgh Medical Center,UPMC）顱底外科中心培養(yǎng)模式，秉承“從解剖實驗室到手術(shù)室”的理念，努力打造中國鼻顱底外科圣地。鼻科訪問學(xué)者通過3D鼻科解剖訓(xùn)練，系統(tǒng)學(xué)習(xí)鼻顱底手術(shù)1年。此舉有望快速提升國內(nèi)青年鼻科醫(yī)生的鼻顱底手術(shù)水平，最終造福更多的患者。

3 鼻咽癌內(nèi)鏡手術(shù)分型體系

根據(jù)腫瘤的位置和范圍，需要制定不同的手術(shù)策略。在2013年，Castelnuovo等[26]首次提出三型針對鼻咽腫瘤切除的手術(shù)分型方案：Ⅰ型：切除鼻咽后壁；Ⅱ型：切除范圍向上延伸至蝶骨；Ⅲ型：在不傷及咽旁段、巖骨段和海綿竇段ICA的前提下，經(jīng)翼突入路至鼻咽后外側(cè)，切除翼板和咽鼓管。然而，鼻咽癌侵犯ICA并不少見，這一分型方案并未涉及對ICA的處理，在處理復(fù)雜鼻咽癌病變時仍不夠全面。

2017年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院提出，在Castelnuovo分型體系的基礎(chǔ)上，將切除ICA可作為Ⅳ型手術(shù)方案[15]，鼻咽癌內(nèi)鏡手術(shù)分型體系初見雛形。但是隨著內(nèi)鏡手術(shù)的持續(xù)發(fā)展，鼻咽癌切除的范圍不僅擴展到了頸內(nèi)動脈，還延伸到了硬膜內(nèi)。2019年，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院鼻顱底外科團隊以中文發(fā)表了新的鼻咽癌內(nèi)鏡手術(shù)分型體系[27]。2020年，團隊再次以英文詳細介紹了鼻咽癌內(nèi)鏡手術(shù)分型的中國方案[28]，即根據(jù)鼻咽癌的腫瘤分期和ICA受累情況制定的“四型”rNPC切除術(shù)，見表1、圖2。既往認為無法切除的病變，如累及海綿竇、視神經(jīng)、展神經(jīng)以及多個顱底結(jié)構(gòu)病變[11]，均可通過Ⅲ型手術(shù)方式予以切除。累及ICA或顱內(nèi)的病變可以在Ⅳ型手術(shù)操作下予以切除，擴展了晚期rNPC的手術(shù)適應(yīng)證，增加了晚期rNPC的手術(shù)機會，最大限度地延長患者的生存時間[29]。

表1 鼻咽癌內(nèi)鏡手術(shù)分型體系Table 1 Surgical classification system for nasopharyngeal carcinoma

4 頸內(nèi)動脈處理體系

ICA受累的rNPC病變，過去一直被列為內(nèi)鏡手術(shù)治療的禁區(qū)，使得該部分患者失去了治療機會；另外，對ICA的合理處理方式也是決定是否可以獲得陰性切緣的重要因素。合理的處理ICA對于擴大手術(shù)適應(yīng)證和提高治療效果至關(guān)重要。因此，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院鼻顱底外科團隊提出了針對ICA的處理體系，即通過術(shù)前增強MRI和CT分析頸內(nèi)動脈包繞范圍、腫瘤位置、累及分段、腫瘤血供、是否放療進行術(shù)前評分，根據(jù)評分制定相應(yīng)的手術(shù)策略[15,30]。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，目前頸內(nèi)動脈的處理囊括了ICA栓塞、顱內(nèi)外血管搭橋（EC-IC bypass）、頸內(nèi)動脈覆膜支架置入、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）護航等。

對于累及ICA的腫瘤，建議在鼻顱底手術(shù)前行球囊閉塞試驗（balloon occlusion test,BOT），評估阻塞患側(cè)頸內(nèi)動脈后腦側(cè)支循環(huán)代償功能：（1）BOT陰性者，可以考慮ICA栓塞；（2）BOT陽性者，需先行EC-IC bypass，再行ICA栓塞。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院采用頸內(nèi)動脈栓塞技術(shù)治療侵犯頸內(nèi)動脈的晚期復(fù)發(fā)性鼻咽癌，2年的生存率提高至90.5%[29]。另外，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究也表明，利用栓塞技術(shù)預(yù)處理rNPC，可以取得滿意的生存預(yù)后[31]。

頸內(nèi)動脈覆膜支架的使用也可以有效預(yù)防術(shù)中ICA破裂出血。覆膜支架將特殊膜性材料（聚四氟乙烯、滌綸、聚酯等）涂覆于金屬支架，保留了金屬支架支撐功能的同時兼有膜性材料的特性，膜性材料可以隔絕血管壁與血液，使血液在覆膜支架內(nèi)流動。因此，置入覆膜支架后，即使術(shù)中損傷ICA動脈壁也可有效避免因血管壁破裂導(dǎo)致的大出血。覆膜支架降低了手術(shù)難度，可作為EC-IC bypass的重要補充治療方案，適用于BOT陽性患者。

復(fù)合手術(shù)室通過DSA設(shè)備與外科手術(shù)室的全面整合，從而降低手術(shù)風(fēng)險，解決各類復(fù)雜手術(shù)。近年來，復(fù)合手術(shù)室逐漸在復(fù)發(fā)性鼻咽的內(nèi)鏡手術(shù)中發(fā)揮重要作用。DSA護航下鼻咽癌切除術(shù)適用于腫瘤毗鄰ICA，但尚有機會完整分離的患者。術(shù)中通過介入外科技術(shù)，預(yù)先于患側(cè)ICA置入球囊，再行鼻咽癌擴大切除術(shù)。若術(shù)中出現(xiàn)ICA破裂大出血，則立即擴張球囊，阻斷ICA血流，為后續(xù)的搶救爭取時間。DSA護航能夠最大限度保全頸內(nèi)動脈；同時增強術(shù)者的信心，在提高手術(shù)效果的同時，降低因操作失誤引起嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。

5 鼻顱底修復(fù)體系

鼻顱底外科醫(yī)生應(yīng)該掌握多種皮瓣的修復(fù)技巧，以應(yīng)對復(fù)雜的臨床需求。腫瘤切除后的顱底重建對于避免術(shù)腔壞死感染和動脈破裂有著重要的保護作用。富有血供的黏膜組織修復(fù)顱底，可以促進損傷愈合，也可以降低因放療引起的壞死和感染風(fēng)險，被廣泛用于顱底重建。對于顱底缺損較小的手術(shù)創(chuàng)面，如rT1和局限于中線的rT3期腫瘤病變，可采用下鼻甲黏膜瓣、中鼻甲黏膜瓣、闊筋膜或顳淺筋膜瓣等修復(fù)術(shù)腔。對于裸露缺損較大的手術(shù)創(chuàng)面，如rT2、旁中線區(qū)rT3和rT4的病變，使用帶蒂鼻中隔黏膜瓣修復(fù)的成功率更高。有研究表明，鼻中隔黏膜瓣的修復(fù)，可以有效減少術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生[32]。然而，對于手術(shù)中暴露的ICA、缺損的顱底骨質(zhì)和硬腦膜等結(jié)構(gòu)，與黏膜瓣相比，肌瓣是更有力的修復(fù)材料[11]。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院鼻顱底外科團隊率先將顳肌瓣修復(fù)引入rT3或rT4的晚期rNPC手術(shù)患者，目前取得了良好的效果，其遠期療效仍有待術(shù)后長期的隨訪觀察[33]。相比鼻中隔黏膜瓣，顳肌瓣覆蓋面積更大，可用于修復(fù)前顱底、鞍區(qū)和斜坡區(qū)等大面積缺損區(qū)域；顳肌瓣軟組織更加致密，對頸內(nèi)動脈有著更穩(wěn)定的保護作用；同時，因其血供更加豐富，進一步降低了術(shù)后修補區(qū)域的壞死和感染風(fēng)險，并可有效預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

鼻顱底修復(fù)體系囊括了游離黏膜瓣、帶蒂鼻中隔黏膜瓣、顳肌瓣等組織瓣，術(shù)者應(yīng)根據(jù)患者的實際情況合理的選擇。

6 學(xué)科展望

對于可手術(shù)切除的rNPC，內(nèi)鏡手術(shù)治療可以挽救患者的生命，改善生活質(zhì)量。然而，如何在確保手術(shù)安全的前提下實現(xiàn)局部復(fù)發(fā)性腫瘤的徹底切除是鼻顱底外科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。對顱底解剖、頸內(nèi)動脈處理和顱底修復(fù)技術(shù)的不斷探索，將進一步擴大鼻內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證，讓更多的晚期rNPC患者獲益。除外科治療方案外，免疫治療也是控制腫瘤生長的重要方案。最近的Ⅲ期臨床試驗表明免疫治療可以有效延長未采取手術(shù)治療的rNPC患者的生存時間[34]。因此，在rNPC行手術(shù)治療后聯(lián)合免疫治療有望進一步提高患者的生存率，這可能是未來rNPC治療的主要研究方向。