北大醫(yī)院兒科金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊(duì)在心血管研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展

含硫氣體信號(hào)分子（SO2、H2S等）在人體心血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)效應(yīng)，北大醫(yī)院兒科金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得一系列新進(jìn)展。2021年，該團(tuán)隊(duì)在影響因子10分以上的國(guó)際高水平SCI期刊發(fā)表相關(guān)文章7篇。

80年代中期，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一氧化氮（Nitric Oxide，NO）可在機(jī)體中內(nèi)源性生成，以其獨(dú)特的生物學(xué)特性發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，由此開創(chuàng)了“氣體信號(hào)分子”這一全新的研究領(lǐng)域，并獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理科學(xué)獎(jiǎng)。

在唐朝樞教授的指導(dǎo)下，金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)圍繞內(nèi)源性含硫氣體信號(hào)分子的發(fā)現(xiàn)與心血管調(diào)節(jié)意義進(jìn)行研究，突破長(zhǎng)期以來(lái)人們將硫化氫（H2S）及二氧化硫（SO2）視為大氣污染物及廢氣的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S作為內(nèi)源性氣體信號(hào)分子發(fā)揮機(jī)體病理生理學(xué)調(diào)節(jié)（J Adv Res，2021，27，19-30）；首次提出內(nèi)源性SO2是心血管調(diào)節(jié)的新的氣體信號(hào)分子，由此開創(chuàng)了內(nèi)源性SO2生物學(xué)研究的新領(lǐng)域（Sci Bull，2021，86：1604-1607）。

回顧2021年，課題組在這一新領(lǐng)域著重探索SO2、H2S的心血管調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)了一系列重要成果，為后續(xù)深入開展研究打下了基礎(chǔ)。

首先，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞中存在內(nèi)源性SO2生成體系，內(nèi)源性SO2發(fā)揮著穩(wěn)定肥大細(xì)胞的重要作用。內(nèi)源性SO2缺失可使肥大細(xì)胞脫顆粒水平顯著增強(qiáng)。相反，在補(bǔ)充SO2后可顯著抑制AAT1敲低或低氧所引起的肥大細(xì)胞脫顆粒，并進(jìn)一步揭示了在低氧誘導(dǎo)下二氧化硫抑制肥大細(xì)胞脫顆粒的機(jī)制（J Adv Res，2021，29：55-65）。該研究為探索肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以及過(guò)敏反應(yīng)等病理過(guò)程提供了理論依據(jù)，也為臨床肺血管炎癥的治療提供了理論基礎(chǔ)。

其次，該團(tuán)隊(duì)揭示內(nèi)源性SO2/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AAT）途徑作為NO體系損傷后的內(nèi)源性防御體系，調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)平衡。發(fā)現(xiàn)其分子機(jī)制是NO亞硝基化修飾AAT1蛋白Cys192位點(diǎn)，抑制AAT1活性，從而降低SO2生成。上述研究揭示了血管內(nèi)皮細(xì)胞——平滑肌細(xì)胞基于氣體信號(hào)分子進(jìn)行細(xì)胞間通訊的一種新的分子機(jī)制（Redox Biol，2021，48：102192）。

再次，該團(tuán)隊(duì)還與國(guó)家蛋白質(zhì)中心（北京，鳳凰中心）楊靖研究員合作，通過(guò)基因調(diào)控體內(nèi)AAT1水平，證明了內(nèi)源性SO2抑制AngII誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和高血壓。SO2活化H2O2導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞蛋白質(zhì)組中半胱氨酸殘基位點(diǎn)特異性的氧化還原變化。研究進(jìn)一步揭示了血管平滑肌細(xì)胞來(lái)源的SO2次磺化修飾Samd3C64，抑制Smad3-DNA結(jié)合活性，最終抑制AngII誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和高血壓，發(fā)揮血管保護(hù)效應(yīng)。結(jié)果提示通過(guò)上調(diào)AAT1/SO2、調(diào)節(jié)Smad3次磺化修飾是一種潛在的血管疾病干預(yù)策略，而SO2和H2O2的相互作用可能為氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制提供新的見解（Redox Biol，2021，41，101898）。

最后，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了硫化氫（H2S）抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)H2S通過(guò)過(guò)硫化修飾轉(zhuǎn)錄因子FOXO1第457位半胱氨酸，抑制FOXO1磷酸化依賴的FOXO1通路失活，阻斷促增殖因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖（J Adv Res，2021，27：155-164）。研究結(jié)果不僅深化了H2S在心血管穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)調(diào)控中的重要意義，更重要的是為高血壓或動(dòng)脈粥樣硬化等血管損傷性疾病的抗血管重構(gòu)治療策略提供了新的研究思路及靶點(diǎn)。

基于在內(nèi)源性H2S與心血管內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及分子機(jī)制系列研究中的工作，金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀發(fā)表了特邀綜述文章，闡明內(nèi)源性H2S作為明星分子，以其持續(xù)產(chǎn)生、快速?gòu)浬?、作用廣泛及半衰期短等獨(dú)特的生物學(xué)特征，在心血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用（JAdvRes，2021，27：85-97）。

金紅芳/黃婭茜/杜軍保團(tuán)隊(duì)的系列研究成果引領(lǐng)推動(dòng)了我國(guó)氣體信號(hào)分子生物性研究的進(jìn)展。研究成果先后獲批教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、北京市自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等9項(xiàng)科技獎(jiǎng)勵(lì)，金紅芳教授獲得茅以升科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)-茅以升北京青年科技獎(jiǎng)。團(tuán)隊(duì)在創(chuàng)新研究中培養(yǎng)了突出學(xué)術(shù)拔尖人才，包括國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金獲得者、優(yōu)秀青年基金獲得者、國(guó)家青年拔尖人才、教育部新世紀(jì)人才、衛(wèi)生部中青年突出貢獻(xiàn)專家及北京市科技新星等。