完全血運(yùn)重建對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死合并多支血管病變患者預(yù)后影響的Meta分析

閆奎坡，張劍劍，郭雨晴

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的嚴(yán)重類型，是導(dǎo)致死亡和致殘的主要原因。其早期治療可有效挽救大面積心肌，治療的關(guān)鍵是縮短心肌總?cè)毖獣r(shí)間，盡快實(shí)現(xiàn)有效的心肌再灌注[1]。針對(duì)STEMI患者，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療STEMI患者的再灌注策略已成首選方案[2-4]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，約50%的STEMI患者同時(shí)合并多支血管病變(multivessel disease，MVD),而MVD與單支血管病變相比明顯增加STEMI患者PCI術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，是STEMI患者預(yù)后不良的因素之一[5-7]。雖然優(yōu)先選擇PCI術(shù)治療STEMI患者已達(dá)成共識(shí)，但目前針對(duì)合并多支血管病變的STEMI患者的介入策略存在爭(zhēng)議。有大量研究表明，采取完全血運(yùn)重建治療可以改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的STEMI合并多支血管病變患者預(yù)后，減少術(shù)后不良事件[8-9]，而且根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)的最新指導(dǎo)方針，對(duì)非罪犯血管直接進(jìn)行PCI治療的推薦等級(jí)已升至Ⅱa級(jí)[10]；但也有研究顯示，由于多支血管病變的復(fù)雜性、手術(shù)難度較高等原因，增加了早期干預(yù)非梗死相關(guān)血管對(duì)合并多支血管病變的STEMI患者的治療風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后無(wú)明顯獲益[11-13]。針對(duì)目前臨床中存在的此2種治療策略，本文旨在通過(guò)對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)估完全血運(yùn)重建治療策略對(duì)合并MVD的STEMI患者的預(yù)后療效，為臨床介入治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane Library，篩選有關(guān)SETMI合并MVD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。主要的英文檢索詞包括：complete、culprit、infarct related artery、STEMI、PCI、AMI、percutaneous coronary intervention、revascularization、multivessel disease、MVD、randomized controlled trial；主要的中文檢索詞包括：急性ST段抬高型心肌梗死、多支血管病變、罪犯血管、介入治療、PCI、血運(yùn)重建、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。檢索日期從各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2021年1月，檢索中未對(duì)語(yǔ)言做任何限制。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象符合STEMI合并多支血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)比較完全血運(yùn)重建和僅罪犯血管血運(yùn)重建的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)研究的結(jié)局指標(biāo)含有：主要心血管不良事件(MACE)、全因死亡率、心因死亡率、再發(fā)心肌梗死率、再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛、術(shù)后心力衰竭、冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)(CABG)、腦卒中、大出血和造影劑誘發(fā)腎病等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷不符合急性STEMI合并MVD者；(2)研究對(duì)象有慢性完全閉塞性病變、心源性休克、嚴(yán)重瓣膜性疾病等；(3)非隨機(jī)對(duì)照的臨床研究；(4)綜述、社論、信函、觀察性研究、非人類研究及未報(bào)告不良心臟事件的研究。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù)，并由第3名研究者進(jìn)行檢查核對(duì)。如果有分歧，三者共同討論并作出決定。從文獻(xiàn)中提取的內(nèi)容包含：第一作者、發(fā)表年度、實(shí)施研究的國(guó)家或地區(qū)、樣本量、各組患者年齡、性別構(gòu)成、病程、隨訪時(shí)間、研究的主要結(jié)局指標(biāo)等。使用改良的Jadad量表從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚等幾個(gè)方面評(píng)估納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量。最高得分為7分，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Revman5.3軟件分析納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)測(cè)量指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示；采用χ2檢驗(yàn)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1，I2<50%則說(shuō)明無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2≥50%則提示存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若納入研究文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇，繪制漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 利用檢索詞初步檢索到523篇英文文獻(xiàn)和78篇中文文獻(xiàn)，通過(guò)刪重文獻(xiàn)79篇，篩選標(biāo)題和摘要后排除315篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后排除189篇文獻(xiàn)。最終共納入18篇文獻(xiàn)、11 106例患者，其中完全血運(yùn)重建組4 680例，僅罪犯血管血運(yùn)重建組6 426例。18項(xiàng)研究[14-31]均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，10篇文獻(xiàn)[16,20,23-25,27-31]提及使用隨機(jī)數(shù)字法，8篇文獻(xiàn)[14,15,17-19,21,22,26]提及盲法，1篇文獻(xiàn)[16]未提及是否有失訪情況。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 2組MACE的評(píng)價(jià)：14項(xiàng)研究[14-23,25-26,28,31]報(bào)道了MACE發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.01，I2=52%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明完全血運(yùn)重建組MACE發(fā)生率低于僅罪犯血管PCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.60，95%CI0.52～0.71，P<0.001)，見(jiàn)圖1、表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 2組患者術(shù)后MACE的評(píng)價(jià)森林圖

2.2.2 2組全因死亡的評(píng)價(jià)：17項(xiàng)研究[14-29，31]描述了全因死亡情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性較小(P=0.04，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示完全血運(yùn)重建組全因死亡發(fā)生率低于僅罪犯血管PCI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.68，95%CI0.58～0.81，P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.2.3 2組心因死亡的評(píng)價(jià)：13項(xiàng)研究[14-17,19,22-27，29，30]描述了心因死亡情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性較小(P=0.24，I2=20%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后顯示，完全血運(yùn)重建組心因死亡率低于僅罪犯血管PCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.62，95%CI0.49～0.78，P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.2.4 2組再發(fā)心肌梗死的評(píng)價(jià)：18項(xiàng)研究[14-31]描述了再發(fā)心肌梗死情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.14，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析后顯示，完全血運(yùn)重建組再發(fā)心肌梗死率低于僅罪犯血管PCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.78，95%CI0.67～0.92，P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.2.5 2組再次血運(yùn)重建的評(píng)價(jià)：15項(xiàng)研究[15-17，19-30]描述了再次血運(yùn)重建情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間具有異質(zhì)性(P<0.1，I2=76%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，完全血運(yùn)重建組再次血運(yùn)重建率低于僅罪犯血管PCI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.48，95%CI0.35～0.65，P<0.001)，見(jiàn)表2。

2.2.6 2組再發(fā)心絞痛的評(píng)價(jià)：4項(xiàng)研究[17，25，26，29]報(bào)道了再發(fā)心絞痛，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間具有異質(zhì)性(P=0.04，I2=64%)，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，完全血運(yùn)重建組再發(fā)心絞痛率低于僅罪犯血管PCI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.66，95%CI0.47～0.93，P=0.02)，見(jiàn)表2。

2.2.7 2組術(shù)后心力衰竭的評(píng)價(jià)：3項(xiàng)研究[20，25-26]報(bào)道了術(shù)后心力衰竭，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間具有異質(zhì)性(P=0.1，I2=56%)，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示2組術(shù)后心力衰竭率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.64，95%CI0.25～1.62，P=0.35)，見(jiàn)表2。

2.2.8 2組CABG術(shù)的評(píng)價(jià)：6項(xiàng)研究[14-16，19，22，28]描述了CABG術(shù)情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間不具有異質(zhì)性(P=0.19，I2=32%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組術(shù)后CABG術(shù)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.64，95%CI0.58～1.66，P=0.94)，見(jiàn)表2。

2.2.9 2組術(shù)后出血情況的評(píng)價(jià)：7項(xiàng)研究[20-22，25-26，29，31]報(bào)道了術(shù)后出血，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.87，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組術(shù)后出血情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.19，95%CI0.88～1.46，P=0.33)，見(jiàn)表2。

2.2.10 2組術(shù)后造影劑腎病的評(píng)價(jià)：3項(xiàng)研究[20，21，26]報(bào)道了術(shù)后造影劑腎病情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.76，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組術(shù)后造影劑腎病情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.59，95%CI0.94～2.71，P=0.18)，見(jiàn)表2。

表2 完全血運(yùn)重建治療對(duì)STEMI合并多支血管病變患者預(yù)后的Meta分析結(jié)果

2.3 敏感性分析 采用逐個(gè)移除研究的方法，并將新的組合結(jié)果與原始分析結(jié)果進(jìn)行比較，敏感性分析顯示各結(jié)果基本穩(wěn)定。

2.4 發(fā)表偏倚 以術(shù)后MACE評(píng)價(jià)為例對(duì)本次納入的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，偏倚圖示各研究整體呈左右對(duì)稱分布，提示無(wú)明顯的發(fā)表性偏倚，結(jié)果可信，見(jiàn)圖2。

圖2 2組術(shù)后MACE評(píng)價(jià)的漏斗圖

3 討 論

50%左右的STEMI患者合并MVD，與單支血管病變?nèi)巳合啾?，該人群的病死率和再發(fā)非致命性心肌梗死的發(fā)生率較高，這可能是由于非梗死相關(guān)血管斑塊的不穩(wěn)定性、心肌灌注減少和心室收縮功能減退所致[32]。最新指南提出建議，當(dāng)此類患者進(jìn)行緊急罪犯血管(IRA)血運(yùn)重建時(shí)，可依據(jù)非IRA病變的嚴(yán)重程度和供血范圍同時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建，或在出院前考慮對(duì)非IRA病變的血運(yùn)重建，屬于Ⅱa推薦，B級(jí)證據(jù)[33]。顯然對(duì)于STEMI合并多支病變的患者PCI策略中，選擇完全血運(yùn)重建還是僅處理罪犯血管的血運(yùn)重建至今仍有爭(zhēng)議。

PCI能夠有效降低STEMI患者的病死率和進(jìn)行再次血運(yùn)重建的幾率，但合并MVD患者的預(yù)后比單支血管病變(SVD)患者差。完全血運(yùn)重建策略理論認(rèn)為不穩(wěn)定斑塊可出現(xiàn)在梗死相關(guān)動(dòng)脈或非梗死相關(guān)動(dòng)脈，處理非梗死相關(guān)動(dòng)脈可以減少非梗死相關(guān)血管在急性期及之后不良事件的發(fā)生，使患者受益。然而，當(dāng)STEMI患者接受“One-time PCI”時(shí)，應(yīng)考慮2個(gè)方面，一是其可能為患者帶來(lái)的收益，二是因其局限性帶來(lái)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。一次干預(yù)罪犯血管與非罪犯血管的“One-time PCI”局限性在于：患者處于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)時(shí)全身為高凝狀態(tài)；干預(yù)非靶血管后支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高；非靶血管干預(yù)時(shí)如果出現(xiàn)無(wú)復(fù)流、慢血流，往往惡化血流動(dòng)力學(xué)與臨床癥狀；術(shù)中造影劑用量增多、術(shù)中曝光時(shí)間增加。同時(shí)，在急診PCI中，有時(shí)識(shí)別罪犯血管困難；有時(shí)STEMI本身就為多罪犯血管病變；非罪犯血管病變不穩(wěn)定時(shí)，AMI后發(fā)生閉塞風(fēng)險(xiǎn)較高，一次干預(yù)后可避免再次心肌梗死；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，罪犯血管干預(yù)后同時(shí)干預(yù)主要供血血管的非靶病變有可能提高生存率；完全性血運(yùn)重建治療可能更好地改善急性心肌梗死患者的癥狀和預(yù)后；一次性干預(yù)較分次干預(yù)策略降低了手術(shù)費(fèi)用。

即便如此，目前指南仍更傾向于直接PCI只處理罪犯血管的推薦策略，即STEMI的“Culprit-only PCI”；對(duì)于合并多支病變的STEMI患者，早期研究提示僅對(duì)罪犯病變進(jìn)行干預(yù)，但推薦一次性PCI處理的優(yōu)先級(jí)并不高，大多數(shù)情況下仍建議延期、分次進(jìn)行PCI，即“Staged PCI”。除此之外，治療決策應(yīng)取決于非罪犯血管病變的復(fù)雜性及其非梗死相關(guān)動(dòng)脈的供血范圍，并提示臨床中盡可能做非罪犯血管的FFR評(píng)估，以決定是否需要分次PCI處理。

針對(duì)該問(wèn)題，部分大型臨床研究正在進(jìn)行，同時(shí)已經(jīng)有部分文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但早期的臨床研究及Meta分析有一定的局限性，如臨床研究大多以回顧性、觀察性研究為主，較少采用完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；另外普遍存在試驗(yàn)樣本較小、入選標(biāo)準(zhǔn)差異大的問(wèn)題，以上原因都可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。截至目前，新的研究及證據(jù)已經(jīng)發(fā)表，為更好的提供臨床證據(jù)，課題組檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，收集相關(guān)文獻(xiàn)，納入18篇質(zhì)量較高中英文文獻(xiàn)，旨在評(píng)價(jià)完全血運(yùn)重建與僅罪犯血管血運(yùn)重建策略對(duì)STEMI合MVD患者的臨床預(yù)后。Meta分析結(jié)果顯示，與僅罪犯血管PCI組比較，完全血運(yùn)重建組明顯降低MACE、全因死亡、心因死亡、再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛發(fā)生率，有效改善患者預(yù)后，減少術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)。本研究共納入18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，包含了11 106例患者，是迄今為止關(guān)于完全血運(yùn)重建治療合并多支血管病變的STEMI患者薈萃分析中納入文獻(xiàn)最多、樣本量最大、最新的的研究，同時(shí)敏感性分析顯示各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)基本穩(wěn)定，更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，可為臨床介入治療提供可靠的循證依據(jù)。盡管如此，本次Meta分析存在一定的局限性。首先，由于納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)不盡相同，且不夠具體詳細(xì)，因此未對(duì)結(jié)局指標(biāo)按照性別、年齡、合并癥及完全血運(yùn)重建時(shí)間等差異進(jìn)行亞組分析；再者，納入的文獻(xiàn)來(lái)自不同國(guó)家和地區(qū)，各研究之間罪犯血管、使用球囊、支架和術(shù)者水平均存在差異，可能會(huì)影響研究評(píng)價(jià)結(jié)果。

目前，隨著介入技術(shù)的不斷成熟及介入治療的開(kāi)展，已使越來(lái)越多的STEMI患者受益，急診PCI術(shù)成為治療急性ST段抬高型心肌梗死患者的首選措施，而合并多支血管病變的STEMI治療策略仍然存在很大爭(zhēng)議，盡管多項(xiàng)指南提高了早期干預(yù)非梗死相關(guān)血管的推薦等級(jí)，但具體血運(yùn)重建策略的選擇依然是學(xué)術(shù)界討論的熱點(diǎn)。本研究雖然存在一定程度的局限性，但在一定程度上可以為臨床治療提供依據(jù)。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析中可以看到完全血運(yùn)重建策略與僅罪犯血管血運(yùn)重建相比，明顯降低了合并MVD的STEMI患者的術(shù)后MACE、死亡率、心肌梗死復(fù)發(fā)率、再次血運(yùn)重建率及心絞痛復(fù)發(fā)率，有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，對(duì)STEMI合并多支血管病變患者的非罪犯血管早期干預(yù)是安全、有效的，能有效改善患者預(yù)后。當(dāng)然，為了進(jìn)一步全面地評(píng)價(jià)完全血運(yùn)重建策略的有效性、安全性，仍然需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，尤其是完全血運(yùn)重建的時(shí)機(jī)應(yīng)該得到重視，希望該策略能夠更安全可靠地得到應(yīng)用，使更多的患者從中獲益。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

閆奎坡：設(shè)計(jì)研究思路，論文撰寫，論文審核；張劍劍：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文撰寫，論文審核；郭雨晴：資料搜集整理，論文修改