基于決策曲線分析系統(tǒng)性炎性因子對(duì)2型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值

阿孜古麗·買合買提，米日古麗·吾木哈斯木，穆葉斯?fàn)枴す鼓荆钛┟?，潘亞?/p>

2型糖尿病是臨床上最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其主要發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌不足和全身低度的炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)[1-2]。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，截至2019年全球共有4.87億成年人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)6.93億，未來(lái)這一數(shù)字還將持續(xù)增長(zhǎng)，因此糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。我國(guó)成人糖尿病患病率為22.7%，其中90%以上為2型糖尿病，糖尿病發(fā)病率的不斷增長(zhǎng)，長(zhǎng)期高血糖可引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病腎病，成為糖尿病致死率和致殘率居高不下的重要原因[4-6]。因此，早期發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于降低糖尿病的發(fā)病率和致死率具有非常重要的意義。相關(guān)研究顯示[7]，全身低度炎性反應(yīng)可以激活蛋白B抗體，導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻誘發(fā)胰島素抵抗產(chǎn)生高血糖。Zaidi等[8]研究也顯示，由于長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，糖尿病前期患者體內(nèi)可釋放大量炎性因子，炎性因子相互作用可引起炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。本研究通過(guò)檢測(cè)新診斷2型糖尿病患者血清系統(tǒng)性炎性因子表達(dá)水平，擬探討系統(tǒng)性炎性因子對(duì)2型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年1月新疆維吾爾自治區(qū)婦幼保健院內(nèi)分泌科新診斷2型糖尿病患者63例為2型糖尿病組，同期醫(yī)院健康體檢者51例為健康對(duì)照組。2型糖尿病組患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及三酰甘油(TG)明顯高于健康對(duì)照組(P<0.05)，而2組受試者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、腦梗死、糖尿病家族史、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K20201224285)，受試者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 健康對(duì)照組與2型糖尿病組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診斷2型糖尿病患者；確診前未口服任何降糖藥物或注射任何胰島素進(jìn)行治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病；妊娠期糖尿?。淮嬖趪?yán)重的精神障礙；合并惡性腫瘤；合并自身免疫性疾病服用激素治療者；入組時(shí)合并急慢性感染。

1.3 系統(tǒng)性炎性因子檢測(cè) 糖尿病患者入組后、健康對(duì)照組體檢當(dāng)日采集空腹肘靜脈血5 ml，室溫下放置 10 min，然后離心取上清液，并置于低溫冰箱中保存待測(cè)。采用免疫比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)，試劑盒購(gòu)自上海谷研生物科技有限公司；使用HM-SY96S酶聯(lián)免疫分析儀(山東恒美電子科技有限公司)采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-1β、IL-8及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)水平，試劑盒購(gòu)自北京世紀(jì)沃德生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清系統(tǒng)性炎性因子表達(dá)水平比較 2型糖尿病組患者血清CRP、TNF-α、IL-6、IL-8及MCP-1表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組(P<0.05)，而2組血清IL-1β表達(dá)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 健康對(duì)照組與2型糖尿病組血清系統(tǒng)性炎性因子表達(dá)水平比較

2.2 影響2型糖尿病的多因素Logistic回歸分析 以是否為2型糖尿病為因變量，以上述結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：BMI、腰圍、HOMA-IR、TG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8及MCP-1為自變量代入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，CRP、TNF-α、IL-6升高為2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響2型糖尿病的多因素Logistic回歸分析

2.3 系統(tǒng)性炎性因子預(yù)測(cè)2型糖尿病的價(jià)值 以是否為2型糖尿病為狀態(tài)變量，以CRP、TNF-α、IL-6為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CRP、TNF-α、IL-6及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)2型糖尿病的曲線下面積為0.784、0.743、0.846、0.947，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)2型糖尿病的價(jià)值大于各自單獨(dú)預(yù)測(cè)者(Z=10.234, 12.992, 13.455,P均<0.001)，見(jiàn)表4、圖1。

表4 系統(tǒng)性炎性因子預(yù)測(cè)2型糖尿病的價(jià)值比較

圖1 系統(tǒng)性炎性因子預(yù)測(cè)2型糖尿病的ROC曲線

2.4 系統(tǒng)性炎性因子預(yù)測(cè)2型糖尿病的決策曲線 繪制決策曲線分析結(jié)果顯示，在大多數(shù)合理閾值概率范圍內(nèi)，血清CRP、TNF-α、IL-6及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)2型糖尿病均具有良好的凈獲益，并且聯(lián)合預(yù)測(cè)的總體凈效益高于單一指標(biāo)的凈效益，見(jiàn)圖2。

圖2 系統(tǒng)性炎性因子預(yù)測(cè)2型糖尿病的決策曲線

3 討 論

近年來(lái)血清中各種系統(tǒng)性炎性因子如CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β及MCP-1因其操作簡(jiǎn)便、快捷、重復(fù)性高、準(zhǔn)確有效等優(yōu)點(diǎn)被臨床廣泛應(yīng)用于各種感染、炎性反應(yīng)診斷及惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估當(dāng)中。相關(guān)研究顯示[9-10]，糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)的高血糖狀態(tài)可引起白介素、腫瘤壞死因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子等相關(guān)炎性因子釋放，造成血液炎性因子水平的上升，形成糖尿病患者體內(nèi)的慢性炎性反應(yīng)微環(huán)境，而這些炎性因子相互作用可引起炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使得機(jī)體炎性反應(yīng)加重，促進(jìn)血管炎性反應(yīng)和腎小球纖維化，導(dǎo)致腎小球基膜增厚、尿蛋白排泄、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，加速腎小球硬化，發(fā)展為糖尿病腎病，提示慢性炎性反應(yīng)可能是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素[11-13]。但目前臨床有關(guān)血清系統(tǒng)性炎性因子表達(dá)水平與新診斷2型糖尿病的報(bào)道并不多見(jiàn)。本研究嘗試探討系統(tǒng)性炎性因子對(duì)2型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值，為2型糖尿病的早期診斷和預(yù)防提供新思路。

CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，作為反映機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，在診斷急性感染及組織損傷等方面具有很高的敏感度。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]，早期2型糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷、血管炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這可能是導(dǎo)致早期2型糖尿病患者血清CRP表達(dá)水平升高的重要原因。TNF-α是一種Ⅱ型跨膜蛋白, 由浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞分泌,與 TNF 受體 1 和 TNF 受體 2 結(jié)合參與復(fù)雜的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng), 同時(shí)TNF-α也是一種重要的炎性介質(zhì)，能夠抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，也能促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞增殖分化及侵襲轉(zhuǎn)移，參與機(jī)體炎性病理?yè)p傷, 當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)和惡性腫瘤時(shí)，其血清表達(dá)水平會(huì)升高[16]。此外，TNF-α還參與介導(dǎo)了胰島素抵抗的分子機(jī)制。IL-6主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞等細(xì)胞分泌, 是參與炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)的多效性促炎細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)機(jī)體的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]，IL-6參與介導(dǎo)了機(jī)體胰島素抵抗，血清IL-6表達(dá)水平升高后可誘導(dǎo)糖異生增加，導(dǎo)致高血糖的發(fā)生和胰島素代償性增高，并降低機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性, 此外, 長(zhǎng)期高血糖刺激可導(dǎo)致腎臟固有細(xì)胞和足細(xì)胞分泌IL-6。IL-6 通過(guò)影響足細(xì)胞和系膜細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)力學(xué)刺激系膜細(xì)胞增殖, 從而促進(jìn)系膜擴(kuò)張和基膜增厚, 調(diào)節(jié)纖維連接蛋白的表達(dá), 增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性。梁懿璣[19]的研究結(jié)果顯示，血清TNF-α和IL-6表達(dá)水平升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)糖化血紅蛋白水平，血糖隨著TNF-α和IL-6水平的升高而升高，而高水平的TNF-α和IL-6會(huì)作用于肝臟，使CRP合成增加，形成炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇機(jī)體炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞減少。本研究結(jié)果顯示，CRP、TNF-α、IL-6 3個(gè)指標(biāo)為新診斷2型糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且ROC曲線分析和決策曲線分析均顯示血清CRP、TNF-α、IL-6表達(dá)水平用于預(yù)測(cè)新診斷2型糖尿病具有較高的臨床價(jià)值和凈收益。提示CRP、TNF-α、IL-6 3個(gè)炎性因子及其介導(dǎo)的慢性低度炎性反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而控制這些血清炎性因子則是有效預(yù)防2型糖尿病的關(guān)鍵。而如何及早地發(fā)現(xiàn)并控制這些炎性因子值得進(jìn)一步研究和探討。

綜上所述，血清CRP、TNF-α、IL-6為新診斷2型糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，3個(gè)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)新診斷2型糖尿病具有較高的臨床價(jià)值和凈收益，并且聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值最高。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

阿孜古麗·買合買提：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；米日古麗·吾木哈斯木：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；穆葉斯?fàn)枴す鼓荆簩?shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；李雪梅、潘亞麗：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫