度拉糖肽聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)早期糖尿病腎病尿蛋白排泄率及血清炎性因子的影響

邢建東，姚艷琴，王靜茹，馬春明，陳海麗，李銀玉

糖尿病腎病(diabetic nephropathy)為糖尿病最嚴(yán)重、最常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎病的首要因素[1-2]。徐華等[3]研究顯示，早期診斷糖尿病腎病能夠有效減少終末期腎病的危險(xiǎn)性。因此，早期治療可有效阻止疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，提高存活率[4]。替米沙坦為特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，也是臨床治療糖尿病腎病的一線藥物，能夠有效抑制腎小球硬化進(jìn)程。達(dá)格列凈能夠抑制葡萄糖吸收，促進(jìn)尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖水平；此外，還可降低血壓、尿酸、尿蛋白等，保護(hù)腎臟[5]。目前，聯(lián)合用藥一直為臨床治療糖尿病腎病常用方案[6]。近期有學(xué)者研究提出，達(dá)格列凈聯(lián)合替米沙坦治療糖尿病腎病雖然有效，但是效果一般，為了探討更加有效的治療方法，本研究在達(dá)格列凈聯(lián)合替米沙坦治療的基礎(chǔ)上，加用度拉糖肽治療早期糖尿病腎病患者，并探究其對(duì)患者尿蛋白排泄率及血清炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1—10月山西省大同市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科診治早期糖尿病腎病患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各60例。觀察組男42例，女18例，年齡35～68(45.23±5.12)歲；體質(zhì)量指數(shù)22.78～25.13(23.57±2.11)kg/m2;糖尿病病程1～7(3.57±1.02)年；基礎(chǔ)疾病：高血壓12例，高血脂15例；分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期28例。對(duì)照組男39例，女21例，年齡32～70(46.01±5.21)歲；體質(zhì)量指數(shù)22.43～25.01(23.62±2.17)kg/m2;糖尿病病程1～8(3.62±1.08)年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?例，高血脂16例；分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期25例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病病程、基礎(chǔ)疾病、分期等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-0926)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：腎小球?yàn)V過(guò)率基本正常；持續(xù)性微量蛋白尿(尿白蛋白與肌酐比值為30～300 mg/g，3～6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行3次檢測(cè)，至少有2次超過(guò)臨界值)。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)血糖、尿蛋白排泄率等相關(guān)檢查均符合“中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南”[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)及“中國(guó)2型糖尿病防治指南”[8]分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)精神疾病、家族遺傳史或意識(shí)障礙患者。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腎臟疾病患者；②近期發(fā)生過(guò)糖尿病急性并發(fā)癥患者；③合并嚴(yán)重良性腫瘤、惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)疾病患者；④6個(gè)月內(nèi)有過(guò)腦血管病史、外傷及手術(shù)病史患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者入組后給予降糖藥物、控制飲食、餐后運(yùn)動(dòng)等常規(guī)治療，同時(shí)予達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))10 mg/次，每天1次口服，替米沙坦片(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))40 mg/次，每天1次口服，若患者血壓控制不理想，可將劑量增加至80 mg/次，每天1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予度拉糖肽(德國(guó)禮來(lái)制藥有限公司)每周1.5 mg 皮下注射。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.4.1 腎功能檢測(cè)：于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血3 ml，分離血清，取上層清液，以酶法檢測(cè)尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平，并計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。于治療前后留取患者24 h尿液，將其混勻后抽取5 ml，以免疫比濁法檢測(cè)尿蛋白水平，并計(jì)算尿蛋白排泄率。

1.4.2 血清炎性因子檢測(cè)：上述血清以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.4.3 血糖水平檢測(cè)：取上述血清以高壓液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，以葡萄糖氧化酶法檢測(cè)患者餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹血糖(FPG)水平。

1.4.4 血脂水平檢測(cè)：取上述血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司7180型)，使用配套試劑，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄并比較2組患者腹瀉、腹痛、惡心嘔吐、低血壓、低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2組BUN、UA、尿蛋白排泄率水平均明顯降低，GFR升高(P<0.01)；與對(duì)照組比較，觀察組BUN、UA、尿蛋白排泄率水平明顯降低，GFR明顯升高(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組糖尿病腎病患者治療前后腎功能比較

2.2 2組治療前后血清炎性因子水平比較 與治療前比較，2組治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均明顯降低(P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組糖尿病腎病患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組治療前后血糖水平比較 與治療前比較，治療后2組2 hPG、FPG、HbA1c水平均明顯降低(P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組糖尿病腎病患者治療前后血糖水平比較

2.4 2組治療前后血脂水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清TC、TG及LDL-C明顯降低，觀察組血清HDL-C水平明顯升高(P<0.01)，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組糖尿病腎病患者治療前后血脂水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間2組患者均無(wú)高血壓、電解質(zhì)紊亂及急性腎損傷情況發(fā)生。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.502，P=0.114)，見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與觀察組糖尿病腎病患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

糖尿病作為一種慢性疾病在臨床較為常見(jiàn)，全球患病率可達(dá)7.2%～11.4%[9]。隨著病情進(jìn)展，糖尿病可出現(xiàn)大血管及微血管并發(fā)癥，如糖尿病腎病、神經(jīng)病變、外周動(dòng)脈病變、心血管病變及視網(wǎng)膜病變等，對(duì)患者生活質(zhì)量可產(chǎn)生嚴(yán)重影響[10]。Zhang等[11]研究顯示，我國(guó)糖尿病患者約10.8%合并慢性腎臟病，糖尿病腎病也是臨床導(dǎo)致患者死亡的一項(xiàng)重要原因。因此，嚴(yán)格控制糖尿病患者血糖的同時(shí)還應(yīng)積極保護(hù)患者腎功能，以免導(dǎo)致腎功能惡化進(jìn)而出現(xiàn)腎衰竭。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可有效減少尿蛋白排泄，阻止早期糖尿病腎病進(jìn)一步發(fā)展，目前已由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦為首選藥物[5,12]。其中替米沙坦即為臨床常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。達(dá)格列凈為鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，其降糖機(jī)制尤其適合用于血糖控制不佳糖尿病患者的聯(lián)合用藥，可減少其他降糖藥劑量[13]。任虎君等[14]研究顯示，達(dá)格列凈不僅可有效控制血糖，還可保護(hù)患者腎臟功能，以防腎功能惡化，適用于糖尿病腎病患者。度拉糖肽是一種新型長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖藥物，屬于基因融合蛋白，近年來(lái)有學(xué)者研究認(rèn)為[15]，此種藥物不僅能夠增加胰島β細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，且對(duì)改善胰島素抵抗，促進(jìn)胰島素分泌，以及對(duì)改善胰島的形態(tài)，調(diào)控胰島細(xì)胞的增殖凋亡也具有一定的作用，另外對(duì)改善糖尿病患者腎臟功能也具有顯著的效果，在達(dá)格列凈聯(lián)合替米沙坦治療的基礎(chǔ)上增加度拉糖肽可有效提高治療效果。

本結(jié)果顯示，2組治療后餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平及TC、TG、LDL-C、尿蛋白排泄率、BUN、UA水平均明顯降低，GFR明顯升高，且觀察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組。與萬(wàn)磊[16]研究結(jié)果一致。此結(jié)果說(shuō)明，度拉糖肽聯(lián)合達(dá)格列凈、替米沙坦治療早期糖尿病腎病可有效降低血糖、血脂及尿蛋白排泄率，改善腎功能?？赡苁且?yàn)樘婷咨程箍赏ㄟ^(guò)抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換，進(jìn)而減緩機(jī)體降解緩激肽，使循環(huán)系統(tǒng)血壓降低，腎臟血流動(dòng)力學(xué)得到改善，進(jìn)而保護(hù)腎臟[17]；達(dá)格列凈能夠抑制腎臟近曲小管內(nèi)鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2活性，進(jìn)而降低上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄增加，進(jìn)而達(dá)到降低血糖的目的。在此基礎(chǔ)上增加GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽共同作用于胰島細(xì)胞，能夠進(jìn)一步起到改善胰島素抵抗及腎功能的作用，降低血糖、血脂水平及尿蛋白排泄率，進(jìn)一步提高臨床療效。

炎性反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用[18-19]。其中TGF-β1、IL-6、TNF-α為臨床常見(jiàn)的促炎因子，多項(xiàng)研究顯示IL-6與糖尿病微血管病變的發(fā)生關(guān)系密切；TNF-α能夠通過(guò)細(xì)胞凋亡、壞死及腎損傷產(chǎn)生腎臟細(xì)胞毒性作用，影響腎小球血液流變學(xué)，影響腎功能；TGF-β1與多種炎性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其水平升高提示炎性反應(yīng)的發(fā)生[20]。本結(jié)果顯示，2組治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組。分析其原因，可能是因?yàn)檫_(dá)格列凈聯(lián)合替米沙坦可緩解糖尿病腎病的臨床癥狀，減輕患者炎性反應(yīng)，但是關(guān)于度拉糖肽對(duì)炎性反應(yīng)的影響尚不明確。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，2組患者不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示在達(dá)格列凈聯(lián)合替米沙坦治療的基礎(chǔ)上增加度拉糖肽不增加不良反應(yīng)，且度拉糖肽自身還具有保護(hù)肝腎功能的作用，但容易引起低血糖或胃腸不適，因此臨床應(yīng)用中應(yīng)針對(duì)患者具體的情況給予最佳的方案治療。

綜上所述，度拉糖肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療早期糖尿病腎病，可有效降低血清炎性因子水平及尿蛋白排泄率，減輕炎性反應(yīng)，改善患者腎功能，調(diào)節(jié)血糖，阻止糖尿病腎病進(jìn)一步發(fā)展，安全有效。但是本研究納入樣本量相對(duì)較少，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，還需在以后研究中擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證本研究結(jié)果。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

邢建東、姚艷琴、李銀玉：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；馬春明：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;陳海麗：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;王靜如：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析