多中心多學(xué)科團隊疑難病例討論第9例：間斷肢體乏力3年余

時間地點2022年9月9日，北京大學(xué)第一醫(yī)院

病例來源北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科

1 住院病史報告(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科魏翠潔)

患兒男，14歲11月，主因“間斷肢體無力3年4月，發(fā)熱4周”，于2022年3月3日第7次入住北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)兒科。

2018年12月(11歲)無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，持續(xù)10 d后體溫正常(診治過程不詳)，漸出現(xiàn)雙下肢無力，需扶走，經(jīng)理療后好轉(zhuǎn)，可獨走，容易摔倒，蹲起及上樓梯困難，不能跑跳，并緩慢加重。2019年11月加重至不能獨走，僅能扶走數(shù)步，雙上肢運動可，不伴感覺異常及二便障礙，無發(fā)熱、皮疹、抽搐、意識障礙及視力下降；就診于當?shù)蒯t(yī)院，查肌電圖示上下肢周圍神經(jīng)性損害；頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室旁斑片狀異常信號，未予治療。2020年1月9日首次就診于我院，查CSF示有核細胞數(shù)19個/mm3，均為單個核細胞，CSF蛋白1.99 g·L-1，糖和氯化物正常；血及CSF神經(jīng)元表面抗體，Hu、Yo、Ri抗體，寡克隆區(qū)帶均陰性；CSF IgG鞘內(nèi)合成率 98.15(正常值<7.0)mg·24 h-1。血AQP4、MOG抗體陰性；CSF未見腫瘤細胞；頭顱MR示雙側(cè)半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室旁斑片狀異常信號(圖1A)，病變較2019年11月無明顯變化；頸胸椎MR平掃未見異常；肌電圖示神經(jīng)性損害。診斷“慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)”，予IVIG 2 g·kg-1，甲潑尼龍沖擊治療3個療程，患兒雙下肢無力好轉(zhuǎn)，可獨走，可蹲起，上樓梯仍稍困難，跑跳稍差。出院后序貫口服足量潑尼松，之后逐漸減量。

2020年7月30日潑尼松減至5 mg qd時,患兒再次出現(xiàn)雙下肢無力，蹲起費力，不能跑跳，并出現(xiàn)頻繁嘔吐，每天4～10次。于當?shù)蒯t(yī)院查腹盆腔CT示腸系膜區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)，盆腔少許積液，予IVIG 2 g·kg-1，繼續(xù)減停潑尼松(2020年8月15日停用)?；純簢I吐略好轉(zhuǎn)，雙下肢無力逐漸加重至不能獨走，并出現(xiàn)四肢遠端麻木、疼痛。

2020年9月17日第2次就診于我院，查CSF示有核細胞數(shù) 28個/mm3，單個核細胞為主；CSF蛋白 4.46 g·L-1，糖及氯化物正常；血和CSF神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結(jié)相關(guān)抗體、副腫瘤相關(guān)抗體(具體抗體見輔助檢查)、寡克隆區(qū)帶均為陰性，鞘內(nèi)合成率正常。肌電圖示神經(jīng)性損害。頭顱MR平掃+增強示原白質(zhì)病灶較前縮小(圖1B)；左側(cè)側(cè)腦室前角旁病灶較前加重(圖1C)，病灶內(nèi)可見條狀分支狀強化(圖1D)，雙側(cè)島葉后部、左側(cè)顳葉、小腦及橋腦病灶較前新發(fā)(圖1E～G)；垂體柄增粗(圖1G)；多組顱神經(jīng)明顯強化。神經(jīng)根MR平掃示臂叢神經(jīng)增粗，腰2至骶1雙側(cè)神經(jīng)根略增粗(圖1H)，DWI信號增高。多次送檢CSF未見腫瘤細胞。CSF免疫分型示P3細胞群占95%，其中T淋巴細胞占97%；血WBC(2.8～4.3)×109·L-1，中性粒細胞(0.51～1.12)×109·L-1，Hb(105～120)g·L-1，為正細胞正色素性，PLT正常；淋巴細胞亞群檢測顯示表達TCR α/β的CD3+CD4-CD8-(雙陰)T細胞(α/β-DNT 細胞)占比3.76%(正常值<2%)，計數(shù)95(正常值<68)個·μL-1。鐵蛋白392.4 ng·mL-1，纖維蛋白原1.37 g·L-1，TG正常。骨穿未見異常細胞，骨髓免疫分型未見異常；胸腹部CT示脾臟稍大，未見占位。全身PET-CT示右側(cè)肱骨干骺端葡萄糖代謝水平增高。右側(cè)肱骨活檢病理示:骨髓淋巴增生性疾病，不除外為腫瘤性，TCRB及TCRG基因重排為單克隆性。家系全外顯子組測序示FASLG基因(常染色體顯性遺傳)雜合變異c.334G>T(p.A112S)，ACMG分級為不確定，來源于父親及祖母(無癥狀)；UNC13D基因(常染色體隱性遺傳)雜合變異c.1241G>T(p.R414L)，ACMG分級為可能致病，來源于父親。

圖1 頭顱及神經(jīng)根MR

經(jīng)多次專業(yè)組查房及全院會診后診斷：①中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合脫髓鞘：免疫性？②右側(cè)肱骨病變：T細胞淋巴瘤？③自身免疫性淋巴細胞增生綜合征？

2020年11月6日起予甲潑尼龍沖擊治療3個療程，后序貫口服足量潑尼松(60 mg qd)，患兒無力及麻木逐漸好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服足量潑尼松，4 周后逐漸減量，患兒運動功能基本恢復(fù)正常。

2021年2月3日，潑尼松減量至47.5 mg qd，患兒從床上跌落后出現(xiàn)腰背部疼痛，伴活動受限，2 d后再次摔倒后疼痛加重，因疼痛臥床，不能坐起。2021年2月18日第3次就診于我院，完善脊椎X片及胸椎MR提示多發(fā)椎體楔形變，符合骨質(zhì)疏松改變，雙能X線骨密度儀(DXA)示骨密度Z值腰椎-3.6，左髖關(guān)節(jié)-6.9，右髖-6.6(兒童Z值<2提示骨質(zhì)疏松)；骨代謝相關(guān)檢查：25-OH-VitD 67.46(不足參考值：25～75)nmol·L-1，I型膠原氨基前肽 10.51(正常值20～76)ng·mL-1，血磷0.88～1.34(正常值1.45～2.1)mmol·L-1，血鈣、甲狀旁腺素、骨鈣素、β膠原降解產(chǎn)物均正常，尿鈣/尿肌酐 0.797 g/g，尿鈣 12.20(正常值2.5～7.5)nmol·24 h-1，診斷“外源性皮質(zhì)醇增多癥，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松”。2021年2月26日予唑來膦酸1.8 mg靜脈滴注，骨化三醇及碳酸鈣口服，支具外固定，并將潑尼松逐漸減量，2周后患兒背部疼痛緩解。住院期間復(fù)查血常規(guī)正常；CSF有核細胞數(shù) 4個/mm3；CSF蛋白1.52 g·L-1，糖和氯化物正常；顱腦MR平掃示病灶較前無好轉(zhuǎn)，本次住院第22天起，加用西羅莫司(1 mg·d-1)治療，監(jiān)測血藥濃度：9.1 ng·mL-1。患兒住院期間出現(xiàn)尿量增多(每日尿量約4 000 mL)及甲狀腺功能減低，診斷“中樞性尿崩癥、甲狀腺功能減低”，口服醋酸去氨加壓素及左旋甲狀腺素，患兒尿量恢復(fù)正常，復(fù)查甲狀腺功能正常。住院期間合并肝功能損害，予保肝治療后恢復(fù)正常。出院后患兒無疼痛，支具外固定下可行走10余米。

2021年5月31日第4次住我院(復(fù)診)，復(fù)查CSF有核細胞數(shù) 5個/mm3；CSF蛋白 0.96 g·L-1，糖 2.39 mmol·L-1；頭顱MR平掃示病變同前；胸椎MR平掃仍示下胸椎及腰椎變扁伴T1WI信號減低，潑尼松減量至5 mg qd，繼續(xù)口服西羅莫司(1 mg·d-1)。住院期間出現(xiàn)突發(fā)左側(cè)下腹部及左側(cè)后背部疼痛，泌尿系超聲提示左腎輸尿管移行處結(jié)石伴左腎積水，給予鹽酸山莨菪堿解痙、靜脈補液及靜點頭孢曲松預(yù)防感染后疼痛減輕，復(fù)查未見結(jié)石。監(jiān)測發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高136/96 mmHg，予苯磺酸氨氯地平片5 mg qd治療，血壓降至正常。出院后患兒行走進一步好轉(zhuǎn)，無需支具固定可正常行走，可上樓梯，自行停用苯磺酸氨氯地平。

2021年8月11日第5次住我院(復(fù)診)，CSF有核細胞數(shù) 17個/mm3，單個核細胞6個/mm3；CSF蛋白 0.74 g·L-1，糖正常。顱腦MR示雙側(cè)半卵圓中心病灶較前略減少，余大致同前。血α/β-DNT 細胞比例2.66%，繼續(xù)口服潑尼松(5 mg qd)及西羅莫司(1 mg·d-1)。患兒本次入院第5天出現(xiàn)左下腹及腰背部絞痛，伴惡心嘔吐，完善腹盆部CT示左側(cè)輸尿管下段結(jié)石，行經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石取石術(shù)，患兒癥狀緩解。復(fù)查血磷1.08～1.38 mmol·L-1，血鈣正常，尿鈣/尿肌酐偏高(0.435 g/g)；DXA示骨密度Z值腰椎-3.7，左髖-5.9，右髖-5.7。本次住院第16天起予唑來膦酸1.9 mg靜脈滴注，繼續(xù)口服骨化三醇和碳酸鈣。入院期間家長自行停用醋酸去氨加壓素后監(jiān)測尿量增多，再次口服醋酸去氨加壓素。入院后動態(tài)血壓監(jiān)測示夜間血壓升高，血壓負荷增加，且晝夜節(jié)律消失，予加用福辛普利鈉 5 mg qn治療。出院后患兒無不適，運動功能恢復(fù)至正常。

2022年1月21日第6次住我院(復(fù)查)，CSF有核細胞數(shù) 16個/mm3，單個核細胞15個/mm3；CSF蛋白 0.48 g·L-1，糖 2.15 mmol·L-1；頭顱MR大致同前。DXA示骨密度Z值腰椎-3.6，左髖關(guān)節(jié)-4.2，右髖-4.0。本次住院第6天予輸注唑來膦酸1.7 mg；繼續(xù)口服西羅莫司(1 mg·d-1)，出院后停用潑尼松。

2022年2月3日，停用潑尼松6 d患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，伴有咳嗽，有痰難咳出，當時未予重視和處理。3周前仍有發(fā)熱，最高體溫38.5℃，伴有嘔吐，嘔吐物以胃內(nèi)容物為主，每天嘔吐10余次，自行口服頭孢克肟抗感染，咳嗽好轉(zhuǎn)，發(fā)熱、嘔吐無好轉(zhuǎn)。就診當?shù)蒯t(yī)院，血WBC(2.8～4.5)×109·L-1，中性粒細胞為主，CRP最高61 mg·L-1，降鈣素原正常范圍，食管CT示食管下段壁似稍厚，局部管腔顯示欠佳；上消化道鋇餐提示胃炎，食道返流；胃腸鏡檢查示食道炎、結(jié)腸炎、淺表性胃炎；診斷為“食道炎、結(jié)腸炎”，先后予哌拉西林、頭孢吡肟、美羅培南抗感染治療，患兒仍發(fā)熱每天1～3次，體溫最高38.5℃，服用退熱藥后可降至正常?；純簢I吐稍好轉(zhuǎn)，每天2～4次，多為胃內(nèi)容物及膽汁樣液體，因嘔吐自行停用西羅莫司、醋酸去氨加壓素、左旋甲狀腺素、福辛普利、骨化三醇。為進一步診治，以“間斷肢體無力3年4個月，發(fā)熱待查”于2022年3月3日第7次住我院。

近1月來，患兒精神尚可，食納欠佳，睡眠可，大便2～3 d 1次，小便正常。

既往史和個人史：①3歲發(fā)現(xiàn)左頸部腫物，行手術(shù)切除，病理確診“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(結(jié)節(jié)硬化型)，臨床3A期”，予規(guī)律化療聯(lián)合放療，目前已停藥9年余，自訴定期復(fù)查未見復(fù)發(fā)。②因身材矮小，9～11歲間斷應(yīng)用生長激素治療。③10歲時患兒情緒不穩(wěn)定，表現(xiàn)為厭食、可疑自殺傾向，診斷“抑郁癥”，予舍曲林治療1年。④患兒放化療后出現(xiàn)齲齒，間斷牙痛，予治療后好轉(zhuǎn)。

家族史：否認家族遺傳病史及類似疾病史。

體格檢查：神清，反應(yīng)可，身高 140 cm(

輔助檢查：外院及我院血常規(guī)和血生化、纖維蛋白原、鐵蛋白結(jié)果見病史描述。多次查尿、便常規(guī)未見異常。多次查腎功能、血糖、CK、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均未見異常。

CSF常規(guī)和生化見表1。多次CSF涂片找細菌、真菌、抗酸桿菌均陰性，CSF培養(yǎng)陰性。

表1 患兒腦脊液常規(guī)、生化

血和CSF神經(jīng)免疫學(xué)指標：①血和CSF神經(jīng)元表面抗體(NMDAR抗體、AMPA1抗體、VGKC/CASPR2抗體、VGKC/LGI-1抗體、GABAB抗體)、副腫瘤綜合征抗體(Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Yo、Ri)、寡克隆區(qū)帶均陰性；②血和CSF神經(jīng)節(jié)苷脂(GQ1b、GM1、GM2、GM3、GD1a、GD1b)抗體均陰性；③血郎飛結(jié)抗體(NF155、NF186、CNTN1、CNTN2、CASPR1)均陰性；④血AQP4、MOG抗體陰性；⑤ CSF IgG鞘內(nèi)合成率 98.15(正常值<7.0)mg·24 h-1。

免疫指標：①ESR正常。②ANA、dsDNA、ENA譜均陰性。③免疫球蛋白：IgM一過性降低至0.3 g·L-1，復(fù)查正常，IgG、IgA正常；補體C3、C4正常。④第2次住我院時TB細胞亞群：α/β-DNT細胞占比3.76(正常值<2)%，計數(shù)95(正常值<68)個/μL，西羅莫司治療后復(fù)查恢復(fù)正常。

感染指標：血和CSF的EBV、CMV-IgM及DNA均陰性；血和CSF支原體抗體陰性；乙肝五項、HIV抗體、梅毒抗體、丙肝抗體未見異常，血清HBV、HCV核酸定量陰性；血清細小病毒B19抗體IgM、IgG陰性；T-SPOT陰性。

內(nèi)分泌指標：①第3次住我院時甲狀腺功能：T4 67.55(正常值69.97～152.52)nmol·L-1，F(xiàn)T4 7.25(正常值7.64～16.03)pmol·L-1，TSH 6.36(正常值0.56～5.91)uIU·mL-1，加用左旋甲狀腺素后復(fù)查正常。甲狀腺抗體陰性。②生長激素：其中1次<0.05 ng·mL-1，其余0.272～1.14(正常值0.077～10.8)ng·mL-1；胰島素樣生長因子1(IGF-1)81(正常值177～507)ng·mL-1。③第3次住我院時禁水試驗：禁水前血滲透濃度278 mOsm·kg-1，尿滲透濃度62 mOsm·kg-1，尿比重1.002，體重35.1 kg；禁水6 h，血滲透濃度261 mOsm·kg-1，尿滲透濃度121 mOsm·kg-1，尿比重1.003，體重33.9 kg，加用醋酸去氨加壓素后復(fù)查尿滲透濃度 293 mOsm·kg-1。④第6次住我院時骨齡：骨齡約8歲，性激素：LH 0.26(正常值1.24～8.62)mIU·mL-1，F(xiàn)SH 0.9(正常值1.27～19.26)mIU·mL-1，睪酮<0.1(正常值1.75～7.81)ng·mL-1，余性激素水平均正常。

代謝指標：血氨、同型半胱氨酸、血乳酸、CSF乳酸、尿代謝篩查均正常。

血液系統(tǒng)指標：第2次住我院時骨髓形態(tài)學(xué)及免疫分型：粒紅比例低，巨核細胞多，未見異常免疫表型。第7次住我院時骨髓增生明顯活躍，可見噬血現(xiàn)象，吞噬中性粒細胞、成熟紅細胞及血小板；噬血細胞綜合征相關(guān)其他檢查；NK 細胞活性10.62%(正常參考范圍≥15.11%)，可溶性 CD25>44 000(正常范圍<6 400)pg·mL-1。經(jīng)刺激后CD107α分子在NK 細胞膜上增加幅度為0.35%(參考范圍：≤5%功能缺陷，～10%功能異常，>10%功能正常)；細胞毒 T 淋巴細胞脫顆粒功能正常。

腫瘤指標：①第2次住我院時PET-CT顯示右側(cè)肱骨干骺端葡萄糖代謝水平增高；脊柱、胸骨、雙側(cè)肩胛骨、骨盆及雙側(cè)股骨上段葡萄糖代謝水平彌漫輕度增高；脾臟飽滿。②2020年10月14日右側(cè)肩關(guān)節(jié)平掃：右肱骨干骺端、右肩峰及鎖骨異常信號，性質(zhì)待定。③2020年10月20日右肱骨近端活檢病理，IHC：CD4++，CD8++；ISH EBV(EBER)-，骨髓淋巴增生性疾病，不除外為腫瘤性。TCRB及TCRG克隆性重排均陽性。病理科會診(北京大學(xué)第三醫(yī)院)：T淋巴細胞單克隆性增生，但細胞增殖活性較低，診斷T-NHL依據(jù)不足。第6次住我院時PET-CT未見異常高代謝病變。

神經(jīng)系統(tǒng)指標：①多次頭顱MR所見如圖1和病史描述。②第1次住我院時(2020年1月21日)肌電圖顯示雙側(cè)腓總神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)運動神經(jīng)遠端潛伏期均延長，波幅正常，左側(cè)腓腸神經(jīng)、右側(cè)脛后神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，左側(cè)尺神經(jīng)F波傳導(dǎo)速度減慢。8個月后復(fù)查肌電圖仍提示神經(jīng)性損害。③第2次住我院時(2020年9月28日)視聽誘發(fā)電位：聽誘發(fā)電位左耳聽通路外周段、腦干上段中度傳導(dǎo)延遲；右耳聽通路外周段、腦干段重度延遲；雙耳聽閾：左耳60 dB，右耳80 dB。視誘發(fā)電位未見異常。

2022年5月10日高通量測序(血液系統(tǒng)疾病Panel)示UNC13D基因c.1241G>T雜合變異同前，且發(fā)現(xiàn)UNC13D基因c.118-308C>T(spicing)雜合變異，ACMG分級為致病，變異來源于母親。

治療：入院后患兒仍持續(xù)發(fā)熱，予甲潑尼龍沖擊3 d，后序貫口服足量潑尼松60 mg qd，再次加用西羅莫司免疫治療，并給予還原型谷胱甘肽、甘草酸苷護肝，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸利膽，監(jiān)測血常規(guī)恢復(fù)正常，肝功能明顯好轉(zhuǎn)，鐵蛋白下降至684 ng·mL-1，完善移植前準備。出院后患兒潑尼松逐漸減量至30 mg qd，再次出現(xiàn)間斷發(fā)熱，轉(zhuǎn)診至首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院移植科，給予HLH-1994方案化療，患兒體溫降至正常，病情穩(wěn)定。2022年7月13日行異基因造血干細胞移植，移植過程順利，2022年9月17日出倉，至今病情穩(wěn)定，無新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，仍口服抗排異藥物。

2 病例討論目的

①ALPS診斷是否成立？②如果基因診斷FHL成立，患兒11年前的霍奇金淋巴瘤是否與其相關(guān)？是否為其疾病過程中的第一波病變？③神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘與FHL及ALPS的關(guān)系？④多發(fā)內(nèi)分泌問題、骨質(zhì)疏松、腎結(jié)石與原發(fā)病之間的關(guān)系？⑤異基因造血干細胞移植的時機？

3 病史詢問

問：測過CSF壓力和CSF乳酸嗎？頭顱MR增強掃描是否復(fù)查過，是否發(fā)現(xiàn)腦膜強化？

答：CSF壓力和CSF乳酸未見異常。頭顱MR增強掃描未發(fā)現(xiàn)腦膜強化，未復(fù)查該項檢查。

問：整個病程中是否明確有脾大？淋巴結(jié)腫大？3歲患淋巴瘤時，是否送腫瘤病理會診，是否行淋巴瘤的基因測序，是否行EBER染色？腫瘤是否檢測到體細胞或生殖細胞FASLG基因致病性變異？

答：臨床查體肋下未觸及脾臟，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，但病程中多次腹部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脾大及腹腔淋巴結(jié)腫大。3歲患淋巴瘤時，曾送病理至北京大學(xué)第三醫(yī)院會診，診斷“霍奇金淋巴瘤”明確，EBER染色結(jié)果陰性，未行淋巴瘤基因測序。通過家系全外顯子組測序從外周血DNA中檢測到FASLG基因變異，未進行腫瘤FASLG基因檢測。

問：患兒從9歲開始使用生長激素，能追問到具體是從幾歲開始出現(xiàn)身高、體重的落后嗎？

答：因家庭原因，監(jiān)護人早期對患兒病情未關(guān)注，沒有詳細記錄身高、體重的變化，身高、體重落后的年齡不詳。

問：患兒診斷考慮全垂體功能不全，是否給予氫化可的松替代治療？是否給予甲狀腺素替代治療？

答：患兒未出現(xiàn)過腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，且病情需要長期應(yīng)用潑尼松，因此未額外給予氫化可的松替代治療。發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退后，一直給予補充左旋甲狀腺素。

問：是否行CSF微生物宏基因檢測？

答：患兒神經(jīng)系統(tǒng)病變激素治療有效，故不考慮感染，且患兒家庭經(jīng)濟困難，未進行CSF微生物宏基因檢測。但考慮到患兒不能除外血液系統(tǒng)疾病，比如FHL，而EBV和CMV可能誘發(fā)FHL，因此送檢了血和CSF的EBV、CMV抗體和DNA，結(jié)果均陰性。

問：患兒移植后腦白質(zhì)病變是否改善？

答：患兒移植后2月復(fù)查頭顱MR提示白質(zhì)病變較前無明顯變化，考慮為陳舊性病變，目前臨床無相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

4 多中心多學(xué)科討論

4.1 馬明圣(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科)患兒為青春期男性，幼兒期起病，慢性進展，有多系統(tǒng)受累：(1)血液系統(tǒng)：霍奇金淋巴瘤、淋巴結(jié)腫大、脾大、右側(cè)肱骨干骺端病變；(2)身材矮小；(3)神經(jīng)系統(tǒng)：①CNS病變：抑郁，CSF中WBC升高、蛋白升高，白質(zhì)受累；②周圍神經(jīng)病變：肢體無力、感覺異常、肌電圖異常、神經(jīng)根增粗；糖皮質(zhì)激素治療有效，停用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)發(fā)熱。

患兒起病早，有腫瘤、體格發(fā)育落后、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，停用激素后出現(xiàn)全身炎癥，以上臨床表現(xiàn)無法用感染、腫瘤、自身免疫性疾病解釋，因此需要考慮免疫缺陷病，又稱為人類免疫出生錯誤(Human Inborn Errors of Immunity，IEI)。其中IL-1β介導(dǎo)的疾病、1型干擾素病和FHL可引起CNS炎癥?；純翰〕跫蚁等怙@子測序發(fā)現(xiàn)UNC13D基因雜合變異，ACMG分級為可能致病，如果了解到該基因有深部內(nèi)含子的熱點變異，應(yīng)進一步行內(nèi)含子的檢測以尋找另一個變異位點。UNC13D基因變異引起的FHL-3易累及CNS(發(fā)生率55%)，且臨床表現(xiàn)多樣，頭顱MR以對稱性白質(zhì)病變?yōu)樘卣鳎c該患兒頭顱MR特點相符。檢索文獻發(fā)現(xiàn)噬血細胞綜合征(HLH)曾有并發(fā)周圍神經(jīng)脫髓鞘的個例報道，且UNC13D基因變異的隊列中也曾報道合并腫瘤，因此可以用一元論來解釋該患兒的周圍神經(jīng)受累和早期的淋巴瘤。ALPS目前診斷依據(jù)不足?；純篎HL診斷明確，因此有異基因造血干細胞移植的指征。

4.2 方擁軍(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科)患兒有α/β-DNT 比例升高，但無慢性、非惡性、非感染性淋巴結(jié)腫大和/或脾腫大，且無典型的三系減低，因此ALPS目前診斷依據(jù)不足?；純捍嬖贔ASLG基因雜合變異，但來源于無癥狀的父親，可進一步行淋巴瘤組織的FASLG基因檢測。另外需要考慮長期激素治療可能導(dǎo)致臨床癥狀不典型?；純篎HL診斷成立，但患兒FASLG基因雜合變異，F(xiàn)AS為抑癌基因，F(xiàn)ASLG基因雜合變異會引起淋巴細胞凋亡缺陷，導(dǎo)致抗原特異性淋巴細胞群持續(xù)存在，與早期霍奇金淋巴瘤病史可能相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為自身免疫性疾病表現(xiàn)，ALPS可存在自身免疫性表現(xiàn)如橫貫性脊髓炎、小腦共濟失調(diào)等，患兒存在FASLG基因雜合變異，雖目前ALPS診斷不足，但長期激素治療有可能掩蓋臨床癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘是否可佐證ALPS診斷可能。患兒存在亞臨床甲狀腺功能減退、生長激素缺乏、青春期延遲等多發(fā)內(nèi)分泌問題及骨質(zhì)疏松、腎結(jié)石，與長期激素使用關(guān)聯(lián)性可能更為密切。目前有異基因造血干細胞移植指征。

4.3 劉瑛(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童血液腫瘤?？?患兒符合ALPS 2項必需標準，并發(fā)現(xiàn)FASLG基因雜合變異，考慮疑似診斷。FHL診斷明確，淋巴瘤更可能和ALPS相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為ALPS的臨床表現(xiàn)。尿崩癥、甲狀腺功能減低、生長激素缺乏與患兒垂體發(fā)育異常有關(guān)，骨質(zhì)疏松與腎結(jié)石考慮和糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。建議FHL誘導(dǎo)治療結(jié)束后盡早進行異基因造血干細胞移植。

4.4 倪坤(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)患兒符合ALPS 2項必需標準，雖然FASLG基因雜合變異致病性不肯定，但ALPS診斷可能性大。FHL診斷明確，UNC13D基因變異可能參與了淋巴瘤發(fā)病。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮與ALPS相關(guān)，與FHL無關(guān)。多發(fā)內(nèi)分泌功能障礙與患兒垂體病變有關(guān)；骨質(zhì)疏松與促進成骨的激素不足，且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)；腎結(jié)石考慮與糖皮質(zhì)激素有關(guān)。建議FHL達到臨床緩解后盡早進行異基因造血干細胞移植。

4.5 王曼麗(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)患兒3歲診斷淋巴瘤，11歲起出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，14歲出現(xiàn)典型HLH表現(xiàn)。雖然ALPS診斷依據(jù)不足，但可能存在一定相關(guān)性。FHL診斷明確，患兒淋巴瘤起病早，考慮與UNC13D基因變異有關(guān)，該基因單倍體缺陷有報道為淋巴瘤的易感基因。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為FHL的臨床表現(xiàn)?；純篎HL起病晚，且臨床表現(xiàn)不典型，可能和早期淋巴瘤治療用藥有關(guān)，因為淋巴瘤和HLH的治療方案有重疊之處?；純憾喟l(fā)內(nèi)分泌問題和垂體柄病變有關(guān)，腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。行異基因造血干細胞移植是唯一選擇。

4.6 李久偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)中心)患兒有多個系統(tǒng)受累：早期神經(jīng)、血液，后期出現(xiàn)內(nèi)分泌、腎臟受累，定性分析考慮免疫/炎癥或者遺傳性疾病。

FHL診斷明確，可解釋患兒CNS表現(xiàn)，也有個例報道HLH可引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘。以CNS癥狀起病的HLH有以下特點：CNS損害持續(xù)存在，而HLH活動為間歇性，常由感染誘發(fā)；早期易誤診為脫髓鞘性疾病、血管炎、特殊感染等；隨著時間推移出現(xiàn)腦萎縮、腦出血、膠質(zhì)增生；血象改變常為一過性，感染時出現(xiàn)，程度不重；肝脾腫大不明顯，感染時加重；鐵蛋白通常不高；疾病不活動時骨髓很難查到噬血現(xiàn)象。

4.7 唐湘鳳(中國人民解放軍第七醫(yī)學(xué)中心血液科)ALPS診斷依據(jù)不足。FHL診斷明確，臨床表現(xiàn)不典型可能與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。UNC13D基因單倍體缺陷會增加患淋巴瘤的風險。患兒是原發(fā)性HLH的患者，且有嚴重CNS受累，因此有異基因造血干細胞移植的指征，應(yīng)盡可能在藥物治療達到臨床緩解后及時進行，即使只有單倍體供者，移植也應(yīng)該積極進行。

4.8 劉婷婷(上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院兒科)患兒起病年齡早，時間跨度大(先后出現(xiàn)霍奇金淋巴瘤、身材矮小、精神癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘)，受累范圍廣(累及循環(huán)、消化、泌尿、造血、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神和肌肉骨骼系統(tǒng))，且病情反復(fù)。最終考慮ALPS和FHL為主要診斷，自身免疫性中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合脫髓鞘病變、自身免疫性淋巴細胞垂體炎和霍奇金淋巴瘤為合并癥，高血壓1級、骨質(zhì)疏松、鈣磷代謝紊亂、腎結(jié)石為治療不良反應(yīng)。

ALPS診斷可能性大，但仍需要進一步行淋巴細胞凋亡缺陷檢測和基因變異功能驗證來明確診斷。FHL診斷明確，CNS脫髓鞘與FHL有關(guān)。全垂體功能減退考慮為自身免疫性淋巴細胞性垂體炎所致。骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石考慮與長期應(yīng)用激素有關(guān)。建議盡快行異基因造血干細胞移植。

4.9 周欽華(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院免疫科)患兒以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，主要表現(xiàn)為脫髓鞘，激素等免疫抑制治療可改善病情，考慮免疫介導(dǎo)的損害。綜合患兒有淋巴瘤、脫髓鞘和HLH的表現(xiàn)，其免疫監(jiān)視和免疫自衛(wèi)功能損失，因此考慮存在遺傳性免疫缺陷?；純好庖弑硇头治鲲@示，神經(jīng)免疫相關(guān)抗體、自身抗體均陰性，免疫球蛋白水平正常，提示B細胞功能正常；淋巴細胞亞群大致正常，α/β-DNT細胞略有升高，可能為非特異性改變；NK細胞毒性功能下降，主要為NK細胞和T細胞功能障礙，符合UNC13D基因變異相關(guān)FHL的免疫表型特點。ALPS診斷依據(jù)不足。FHL診斷明確，UNC13D基因單倍體劑量不足導(dǎo)致患淋巴瘤風險增加。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘考慮為FHL的臨床表現(xiàn)。

患兒雖有移植指征，異基因造血干細胞移植可糾正患兒免疫缺陷，但需注意已造成的神經(jīng)系統(tǒng)損害可能難以恢復(fù)。

5 自由發(fā)言(摘錄)

常杏芝(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科)：如果用一元論解釋所有的問題，為什么UNC13D基因變異早期引起的是B細胞系的霍奇金淋巴瘤，后期引起的是以T細胞增殖為主的病變？患兒第7次住我院時出現(xiàn)典型HLH表現(xiàn)時，同期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀卻相對穩(wěn)定，如果考慮神經(jīng)系統(tǒng)病變也是由FHL引起，為何和全身癥狀不平行？假如更早確診FHL，而當時僅有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并沒有全身癥狀，是否建議當時行異基因造血干細胞移植，是否能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后？

馬明圣：既往文獻報道UNC13D基因變異可導(dǎo)致患淋巴瘤風險增加，身材矮小也是IEI的常見癥狀之一，還是考慮用FHL一元論解釋所有的癥狀。

何珂俊(上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院)：霍奇金淋巴瘤病理比較特殊，包括少量RS細胞和大量反應(yīng)性細胞，多發(fā)生在青春期，可并發(fā)自身免疫性疾病。自身免疫性疾病可發(fā)生在腫瘤之前、同時或之后?；純涸\斷IEI明確，可以解釋先出現(xiàn)腫瘤，后出現(xiàn)自身免疫性反應(yīng)。如有條件可行腫瘤基因檢測，以明確體細胞是否有FASLG基因變異或者UNC13D基因變異。對于早期出現(xiàn)腫瘤或者自身免疫性疾病的患者，有條件者可積極進行遺傳學(xué)檢測，以發(fā)現(xiàn)可能潛在的免疫缺陷。

方擁軍：UNC13D基因變異由于影響了脫顆粒功能，無法殺傷靶細胞，既可以導(dǎo)致T細胞和NK細胞異常增殖，也可以解釋B細胞增殖，與靶細胞不同有關(guān)?；純号R床表現(xiàn)主要還是由UNC13D基因變異所致，早期僅有神經(jīng)系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)不典型，與長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。FASLG基因變異可能為多態(tài)性變異，增加了致病風險，與UNC13D基因變異疊加時，可能促進了疾病的發(fā)生。很難解釋為什么CNS表現(xiàn)和全身癥狀不平行。對于CNS受累的FHL，都建議積極行異基因造血干細胞移植，但臨床上由于需要等待基因或者功能學(xué)檢查結(jié)果，有可能因為病情加重錯過移植的最佳時機?；純涸缙谔瞧べ|(zhì)激素治療有效，可能會暫時觀察等待，但停用糖皮質(zhì)激素后，出現(xiàn)癥狀反復(fù)，一旦基因確診會建議積極進行異基因造血干細胞移植?？紤]到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由FHL引起，而移植打斷了其發(fā)病的鏈條，移植后可能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

王曉川(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院免疫科)：患兒病史3年，最開始以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病，最終確診FHL。分享對本病例的3個體會：①患兒最開始神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無法用常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病解釋，可能存在免疫缺陷的基礎(chǔ)，早期完善了遺傳學(xué)檢查，考慮ALPS并予以相應(yīng)的治療，治療有效，診治過程是正常的臨床思維。ALPS導(dǎo)致淋巴細胞凋亡障礙，所引起的臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患兒因為癥狀非常輕，診斷很困難。因此診斷不能僅根據(jù)診斷標準，主要是看臨床表型、免疫表型和基因型是否均符合ALPS的特點。患兒有淋巴增殖的表現(xiàn)，有α/β-DNT細胞的升高，F(xiàn)ASLG基因變異致病性不肯定，如果要確診，需要進一步行淋巴細胞凋亡實驗進行功能水平的驗證，目前無法進行相關(guān)實驗，因此ALPS既不能證真，也不能證偽。②后續(xù)隨病情發(fā)展，出現(xiàn)了超過預(yù)期的臨床表現(xiàn)，通過進一步的遺傳學(xué)分析和功能驗證，最終確診FHL，回顧病史，F(xiàn)HL確實能夠更合理地解釋患兒的病情。但從診治的過程上看，只要每一個階段診斷的依據(jù)都是科學(xué)、客觀和真實的，診治過程就是合理的，對疾病的認識也是階段性發(fā)展的，這在免疫缺陷性疾病中也是常見的情況。③異基因造血干細胞移植的時機，在臨床實際工作中是很難決策的；如果患兒因家族史或者出生篩查發(fā)現(xiàn)致病性變異，而患兒尚無任何癥狀，是否立即移植是一個很困難的決策。

另外，即使移植后，患兒仍可以遺留神經(jīng)系統(tǒng)損害，需要在移植前和家長充分溝通。

盧俊(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科)：患兒3歲患霍奇金淋巴瘤，起病年齡過早，因此需要考慮可能存在腫瘤易感的遺傳背景。另外，有CNS受累的患兒，即使早期病情控制尚可，還是建議早期移植。

6 討論總結(jié)

姜玉武(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科)：作為臨床醫(yī)生，基本功扎實，才能從這樣復(fù)雜的病例中發(fā)現(xiàn)其不同于常見神經(jīng)科疾病的那些蛛絲馬跡，比如淋巴結(jié)腫大、脾大等，才能最終發(fā)現(xiàn)背后的病因。年輕醫(yī)生應(yīng)盡可能擴大自己的學(xué)習(xí)范圍，不要僅僅局限于?？浦R，打好基礎(chǔ)才能蓋高樓。

致謝：本病例診療過程中北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科多次組織多學(xué)科討論，感謝給予極大支持的各位兒科神經(jīng)專業(yè)專家(姜玉武、常杏芝、吳曄、包新華、熊暉、張月華、楊志仙、季濤云、王爽、張堯、魏翠潔、武元、謝涵)、兒科血液專家(華瑛、趙衛(wèi)紅)、成人血液科及移植科專家(董玉君)、病理科專家(農(nóng)琳)、影像科專家(肖江喜、朱穎)、核醫(yī)學(xué)科專家(邸麗娟)和骨科專家(施學(xué)東)。感謝診療過程中給予幫助的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院移植中心專家(張蕊)。

整理人：魏翠潔