R262RW突變的家族性Cryopyrin相關(guān)周期熱綜合征1例病例報(bào)告

錢建丹 史婉婉 姚甜甜 王 艷 王貴強(qiáng) ,2,3

1 病例資料

男，3歲，因“反復(fù)發(fā)熱伴皮疹”就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)?；純鹤猿錾蠹从隼?、吹風(fēng)后反復(fù)發(fā)作蕁麻疹樣皮疹。半年前感冒后開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0℃，高熱時(shí)全身多發(fā)蕁麻疹樣皮疹(圖1)，伴瘙癢。熱退后皮疹隨之消失。余癥狀不詳。通常夜間2∶00～5∶00發(fā)作，持續(xù)數(shù)小時(shí)自行緩解。上述癥狀每次間隔時(shí)間3～10 d。發(fā)熱間歇期患兒一般狀況可。曾因發(fā)熱時(shí)伴皮疹、雙眼結(jié)膜炎反復(fù)就診于多家醫(yī)院，發(fā)熱時(shí)血常規(guī) WBC(15～25)×109·L-1，CRP 48.35(正常值0～8)mg·L-1，IL-6 122.1 pg·mL-1，ESR 54 mm· h-1，降鈣素原 0.08 ng·mL-1。發(fā)熱間歇期復(fù)查血常規(guī)及炎癥指標(biāo)均明顯下降或正常。痰肺炎衣原體DNA、肺炎支原體DNA，血清肺炎支原體IgM，流感病毒A型、B型抗原未見(jiàn)異常，痰培養(yǎng)、多次血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、糞培養(yǎng)、血清EBV-DNA和血清CMV-DNA等未見(jiàn)異常。自身抗體譜(ANA、抗-ENA抗體、抗-dsDNA抗體、ANCA等)陰性，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)未見(jiàn)異常，頭顱MR、骨髓穿刺、腰椎穿刺等均未見(jiàn)異常。淺表淋巴結(jié)超聲未見(jiàn)異常，腹部超聲示右腎囊腫2.2 cm×0.9 cm。心臟超聲示三尖瓣輕度返流。先后應(yīng)用頭孢曲松、舒普深、萬(wàn)古霉素等抗感染治療均無(wú)效?；純杭议L(zhǎng)選擇給患兒服用中藥治療，藥物具體成分不詳，自訴服用中藥后體溫正?？沙掷m(xù)1個(gè)月。為進(jìn)一步診治來(lái)我院。

圖1 患兒發(fā)熱時(shí)皮膚蕁麻疹樣皮疹

自患病以來(lái)，未曾應(yīng)用非甾體類抗炎藥及激素等治療?；純壕窈褪秤?。大小便正常。既往史：患兒為足月順產(chǎn)，出生體重4.0 kg。出生時(shí)無(wú)難產(chǎn)、新生兒窒息等病史。自出生后易“感冒”。家族史：患兒母親體健，父親自小遇冷后易出現(xiàn)全身多發(fā)蕁麻疹樣皮疹，瘙癢明顯。

就診時(shí)患兒體溫正常，一般狀況佳。體格檢查：身高98 cm，體重15.7 kg。智力與正常同年齡兒童相當(dāng)。皮膚黏膜未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)，無(wú)色素沉著。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。咽部無(wú)紅腫，扁桃體無(wú)腫大。心肺查體無(wú)異常。腹軟，肝脾肋下未觸及。血常規(guī)、CRP、ESR和降鈣素原均未見(jiàn)異常。結(jié)合病史，患兒及其父親均表現(xiàn)為反復(fù)遇冷后發(fā)熱，伴蕁麻疹樣皮疹；患兒父親發(fā)熱時(shí)伴全身肌肉疼痛和多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛。發(fā)作時(shí)全身炎癥較明顯，抗生素?zé)o效，體溫可自行降至正常，缺乏感染及自身免疫性疾病、腫瘤的證據(jù)。發(fā)熱間期不影響正常生活學(xué)習(xí)?？紤]自身炎癥性疾病(AID)可能。

進(jìn)一步完善自身炎癥性基因檢測(cè)。提取患兒外周血DNA進(jìn)行測(cè)序，PCR擴(kuò)增常見(jiàn)AIDs基因可能致病外顯子區(qū)及鄰近序列，如腫瘤壞死因子受體超家族成員1A(TNFRSF1A)、家族性地中海熱(MEFV)、甲羥戊酸激酶(MVK)、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體3(NLRP3)、脯氨酸絲氨酸蘇氨酸磷脂酶反應(yīng)蛋白 1(PSTPIP1)以及半胱氨酸蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域15(Card15)。產(chǎn)物純化后測(cè)序并與野生型序列進(jìn)行比對(duì)，確認(rèn)是否存在基因突變?；純篗EFV基因Exon2存在單個(gè)堿基突變，未出現(xiàn)氨基酸變異，無(wú)臨床意義。NLRP3基因Exon3存在雜合子突變，c.784C>CT p.Arg262Arg/Trp(R262RW)，轉(zhuǎn)錄本號(hào)為NM_004895，該雜合子突變?yōu)槭状螆?bào)道新突變位點(diǎn)。進(jìn)一步檢測(cè)其父親基因，同樣檢測(cè)到相同位點(diǎn)突變?？紤]診斷為Cryopyrin相關(guān)周期熱綜合征(CAPS)。

2 討論

CAPS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，與家族性地中海熱(FMF)、高IgD綜合征(HIDS)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征(TRAPS)等均為單基因突變的遺傳性周期性發(fā)熱綜合征，是AID的一部分[1]。CAPS為罕見(jiàn)病，發(fā)病率估計(jì)為(1～10)/100萬(wàn)人口，法國(guó)約1/36萬(wàn)[2]，但我國(guó)尚無(wú)發(fā)病率的報(bào)道[3]。已明確CAPS系NLRP3基因突變所致, 定位于 lq44，編碼 cryopyrin，參與炎癥復(fù)合體的形成[4]。NLRP3基因突變導(dǎo)致體內(nèi)過(guò)多釋放IL-1β，引起過(guò)度的慢性復(fù)發(fā)性炎癥及各器官系統(tǒng)損傷[5]，目前已發(fā)現(xiàn)200多個(gè)突變位點(diǎn)(http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/)，均位于高度保守的NACHT結(jié)構(gòu)域(第3外顯子)。

CAPS一般于兒童期起病[6]，發(fā)病至診斷可能需要數(shù)十年。CAPS包括3種相同基因突變但臨床表現(xiàn)各異的疾病: 家族性冷性自身炎癥綜合征(FCAS)、 Muckle-zhengWells 綜合征(MWS)、新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病(NOMID)或慢性嬰兒神經(jīng)皮膚和關(guān)節(jié)綜合征 (CINCA)[7]。按輕(FCAS)、中(MWS)、重(CINCA)分類，研究發(fā)現(xiàn)輕重類型間的基因型很少有重疊，重疊僅發(fā)生在相鄰兩類間[7]，R260W和V198M突變常見(jiàn)于MWS和FACS，CINCA 綜合征多與 Y570C、F309S 或 F523L突變有關(guān)。3類疾病各有其特征性臨床表現(xiàn)，且長(zhǎng)期的發(fā)病率和病死率亦各不相同。FCAS 臨床表現(xiàn)較其他2個(gè)疾病輕，與寒冷誘因密切相關(guān)，以遇冷數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)非瘙癢性蕁麻疹樣皮疹為主要特點(diǎn)，一般持續(xù)約12 h。還可伴有頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛及結(jié)膜炎[8]，有些患者還可伴有角膜炎[9]，一般不會(huì)出現(xiàn)永久的或退行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，淀粉樣變少見(jiàn)。而MWS并非需要有寒冷刺激誘發(fā)，臨床特征為反復(fù)發(fā)作的蕁麻疹樣皮損、發(fā)熱、結(jié)膜炎、惡心、腹痛、頭痛、肌痛、間歇性關(guān)節(jié)痛、骨關(guān)節(jié)炎及角膜炎癥狀[10]，這些癥狀可持續(xù) 1～3 d，一般出現(xiàn)在 20 歲之前。此類患者常在青少年早期出現(xiàn)進(jìn)行性加重的感音神經(jīng)性耳聾。在疾病后期，慢性炎癥可導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)沉積，約 25%患者可以發(fā)展為威脅生命的淀粉樣變[11,12]。

本病診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、發(fā)病時(shí)體內(nèi)明顯的炎癥反應(yīng)以及陽(yáng)性家族史?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)致病突變有助于證實(shí)診斷，但并非必要條件。有研究提示，約50%的CINCA患者并不能檢測(cè)到有意義的NLRP3突變，可能與常規(guī)測(cè)序法靈敏度較低有關(guān)[14]。目前已報(bào)道致病突變基因位點(diǎn)中并無(wú)本例檢測(cè)到的c.784C>CT(p.R262RW)位點(diǎn)，本文患兒及其父親存在典型CAPS臨床表現(xiàn)及發(fā)病時(shí)明顯的全身炎癥反應(yīng)，仍可診斷為該疾病。R262RW可能為新突變位點(diǎn)，其致病性需要更多的數(shù)據(jù)支持。該患兒及其父親目前未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼部受累等癥狀，臨床表現(xiàn)輕微，且發(fā)病前均有感冒或寒冷等誘因?？紤]屬于CAPS中的FCAS類型。但患兒目前年紀(jì)較小，發(fā)病時(shí)間較短，需長(zhǎng)期隨訪，觀察病變進(jìn)展情況。

CAPS的治療目標(biāo)是控制癥狀、改善患者的生活質(zhì)量、預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥。目前考慮IL-1β拮抗劑有一定療效，且可預(yù)防復(fù)發(fā)，但可能需終身用藥[9,15]。非甾體類消炎藥可用于急性發(fā)作期改善癥狀。本文患兒本次就診時(shí)無(wú)發(fā)熱癥狀，建議再次發(fā)熱時(shí)試用非甾體類消炎藥，若效果不佳建議換用IL-1β拮抗劑(Anakinra，依那白滯素)[13]。本文病例出院后隨訪仍間斷出現(xiàn)發(fā)熱伴蕁麻疹樣皮疹，應(yīng)用非甾體類消炎藥后好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)皮疹外其他表現(xiàn)。隨訪3年一般狀況良好，可正常生活及上學(xué)。

本文病例提示，對(duì)所有出現(xiàn)發(fā)熱(尤其周期性發(fā)熱或長(zhǎng)期發(fā)熱)，伴蕁麻疹、不能解釋的全身炎癥反應(yīng)以及陽(yáng)性家族史，尤其是幼兒時(shí)期發(fā)病，經(jīng)過(guò)充分排除診斷，除外感染、自身免疫性疾病、腫瘤，應(yīng)考慮AID可能。