肝移植術(shù)后新型冠狀病毒感染合并混合型酸中毒1例病例報告

李悠然 萬 平 張 婷 盧燕鳴 王立波 俞 蕙 周建國 陳軼維 夏 強 周文浩 胡 會

作者單位 1上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院消化科 上海，200062；2上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 上海，201114，a 肝移植科，b 兒科；3 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 上海，201102，a 呼吸科，b 傳染科，c 新生兒科；4上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心心內(nèi)科 上海，200127

1 病例資料

女，10歲7個月，于2022年4月2日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40.0℃，流行病學調(diào)查未發(fā)現(xiàn)異常，2 d后(自入院后病程第1天)因“發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒(新冠病毒)核酸檢測異常2 d”于上海兒童醫(yī)學中心隔離。

患兒系G1P1，產(chǎn)程順利，G2為正常女孩，G3確診尼曼-匹克病?；純?歲時確診為尼曼-匹克病B型。10歲5個月時(2022年2月4日)行肝移植術(shù)加脾切除術(shù)，移植當天淋巴細胞各亞群計數(shù)未見異常，術(shù)后規(guī)律口服環(huán)孢素(100 mg·d-1)、嗎替麥考酚酯(MMF，500 mg·d-1)和醋酸潑尼松(5 mg·d-1)。未接種新冠病毒疫苗，近3年身高和體重無增長，學習成績低下，精神及運動發(fā)育落后于正常同齡兒。父母體健。

考慮患兒核酸一直未轉(zhuǎn)陰，病程第12天嘗試短期環(huán)孢素減量至50 mg·d-1，因患兒新冠病毒清除仍存在困難，且為肝移植狀態(tài)，故于2022年4月24日收治于上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟南院，入院后予以口服環(huán)孢素(100 mg·d-1)、MMF(500 mg·d-1)、醋酸潑尼松、阿司匹林等治療，病程第21天發(fā)現(xiàn)患兒ALT和AST較入院前上升，移植科醫(yī)生考慮器官移植急性排斥反應不能排除，免疫抑制劑維持基礎(chǔ)劑量，病程第25天上調(diào)環(huán)孢素劑量至150 mg·d-1。2022年4月28日兩次核酸檢測間隔24 h均陰性出院

病程第31天查新冠病毒核酸可讀框(ORF)基因/核殼蛋白(N)基因循環(huán)數(shù)值(Ct)分別為23.99/22.64后，患兒再次入院，入院時無發(fā)熱、咳嗽、咽痛及頭痛等不適。

體格檢查：T 36.8℃，P 88次/min，R 26次/min，BP 95/65 mmHg，經(jīng)皮血氧飽和度99%，身高121 cm(

實驗室檢查：血常規(guī) WBC 8.2×109·L-1，PLT 860×109·L-1，Hb 95 g·L-1，淋巴細胞絕對數(shù)3.65×109·L-1；靜脈血氣分析：pH 7.29，二氧化碳分壓46.8 mmHg，標準碳酸氫根濃度20.1 mmol·L-1，標準堿剩余-4.0 mmol·L-1；肝功能：ALT 50 U·L-1，AST 64 U·L-1，LDH 295 U·L-1，總膽汁酸11.3 μmol·L-1，堿性磷酸酶318 (正常參考值35～100)U·L-1，γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶 116(正常參考值7～45) U·L-1；腎功能、CRP、降鈣素原、IL-6、凝血功能、脂代謝、電解質(zhì)及血糖均未見異常。

影像學檢查：胸部X線片提示間質(zhì)性病變，與新冠病毒感染前相仿。

診療經(jīng)過：住院期間患兒新冠病毒核酸Ct值持續(xù)波動，故逐漸下調(diào)環(huán)孢素劑量至40 mg·d-1(病程第42天，見圖1黑色箭頭)，新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰并持續(xù)陰性?；純红o脈血氣分析pH值 7.16～7.30，二氧化碳分壓 40.1～55.4 mmHg, 標準碳酸氫根濃度15.7～20.1 mmol·L-1, 標準堿剩余-10.7～-4.0 mmol·L-1，存在混合型酸中毒，予補液及糾酸等治療后胃納下降、尿量減少有所好轉(zhuǎn)，但混合型酸中毒無明顯緩解，停用MMF并逐步恢復環(huán)孢素劑量，3 d后(病程第47天)復查血氣分析pH值明顯好轉(zhuǎn)(圖1)后出院。

圖1 患兒病程中新冠病毒核酸Ct值及免疫抑制劑使用示意圖

出院后1周免疫功能：淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD19和CD16+56+/CD3+，IgG、IgA、IgM、IgE、補體C3、C4均未發(fā)現(xiàn)異常；肝功能：ALT 46 U·L-1，AST 88 U·L-1，γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶68 U·L-1；出院后2周靜脈血氣分析：標準碳酸氫根濃度21.9 mmol·L-1，pH、二氧化碳分壓、標準堿剩余和乳酸未見異常。

2 討論

在肝移植術(shù)后患者中，感染是早期死亡的主要危險因素[1]。有證據(jù)顯示Omicron 變異株在不斷進化新亞型的過程中，有顯著的免疫逃逸能力，各年齡段均易感[2,3]。在肝移植患者中，感染Omicron變異株引起的重癥病例較少，1項西班牙回顧性研究顯示355例肝移植術(shù)后患者中30例(8.5%)感染了Omicron變異株，其中29例(96.7%)為無癥狀感染者或輕癥[4]。多項研究顯示重癥新冠病毒感染病例傾向較低的淋巴細胞[5-7]。本文患兒新冠病毒感染住院期間多次復查血常規(guī)，外周血淋巴細胞無降低，隨訪患兒淋巴細胞亞群計數(shù)均正常。新冠病毒肺炎重癥的機制與CD4+T細胞的失調(diào)、CD8+T細胞的激活、巨噬細胞和細胞因子風暴有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(包括環(huán)孢素和他克莫司)可抑制新冠病毒感染時引起的炎癥因子風暴[8]，本文患兒一直使用環(huán)孢素，復陽時雖病毒載量較高，但未發(fā)展為重癥可能與以上因素有關(guān)。

MMF是霉酚酸的酯類前體藥物，是預防和治療實體器官移植排斥反應的一線免疫抑制藥物[9]。本文患兒因基礎(chǔ)疾病行肝移植術(shù)，從發(fā)現(xiàn)新冠病毒核酸陽性第1次入院到第2次達到出院標準的總病程長達50 d，期間新冠病毒核酸Ct值波動明顯，病毒清除困難，通過逐步下調(diào)環(huán)孢素的劑量可使其核酸Ct值恢復陰性并保持穩(wěn)定。

因患兒長期使用免疫抑制劑，故需警惕因其相關(guān)不良反應導致混合型酸中毒的可能。但在環(huán)孢素減量過程中，患兒的混合型酸中毒情況并未改善。根據(jù)MMF藥品說明書，3%～10%靜脈使用MMF的人群會出現(xiàn)代謝異常，包括呼吸性或代謝性酸中毒，本文患兒在停止使用MMF的3 d后復查血氣分析，發(fā)現(xiàn)混合型酸中毒明顯緩解。停用MMF后第11天患兒血氣分析pH 值為7.39，已恢復正常，而停用MMF后第18天血氣分析其他各項指標均恢復正常。

有文獻報道兒童在肝移植后使用免疫抑制劑發(fā)生了一些罕見的并發(fā)癥，包括溶血、過敏、嗜酸性胃腸炎等[10]。腎毒性是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑最常見的不良反應，通常影響腎小球，但很少影響腎小管，引起高鉀型腎小管酸中毒[11]。目前文獻僅報道2例肝移植患兒出現(xiàn)與他克莫司相關(guān)的高鉀型腎小管酸中毒[12, 13]。根據(jù)藥物不良反應分析[14]，高度懷疑本文患兒出現(xiàn)的混合型酸中毒與MMF不良反應有關(guān)，但仍需更多的時間觀察混合型酸中毒的變化以及再次使用可疑藥物進行分析，并進一步研究MMF引起混合型酸中毒的相關(guān)機制。