兒童解沒食子酸鏈球菌腦膜炎系統(tǒng)評價

王瑞麗 黃詩穎 張勝男 李 燕

解沒食子酸鏈球菌(SG)屬于D群鏈球菌中的牛鏈球菌群，牛鏈球菌群的各個亞群分類在過去幾十年不斷變化，目前SG被分為3個亞種：巴氏亞種(SGSP)、解沒食子酸亞種(SGSG)和馬其頓亞種(SGSM)，其中SGSP過去被歸為牛鏈球菌biotype Ⅱ/2型，而SGSG被歸為牛鏈球菌biotype Ⅰ型[1]。SG腦膜炎近年來陸續(xù)有病例報告，目前我國僅有3例嬰幼兒病例報告[2,3]，尚無SG所致腦膜炎的系統(tǒng)綜述。

1 方法

1.1 檢索策略

1.1.1 檢索數(shù)據(jù)庫和起止時間 英文：PubMed、Embase和Web of Science；中文：中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2022年11月9日。

1.1.2 檢索詞 采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。檢索詞、檢索式和數(shù)據(jù)庫檢索截屏見本文附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2022.05.005)。

1.2 文獻納入和排除標準 納入報道兒童SG感染且致細菌性腦膜炎的病例報告文獻；排除一般綜述、會議論文、僅有文獻摘要不能獲取全文的文獻、全文非中文和英文的文獻、重復發(fā)表的文獻。對進入本文分析的文獻中的參考文獻行納入和排除篩選。

1.3 文獻篩選和資料提取 由王瑞麗篩選文獻、提取資料，黃詩穎核對，遇到分歧時與李燕協(xié)商。提取信息：①文獻特征：作者，國家，發(fā)表年份，②病例臨床特征：性別、年齡、出生體重、出生胎齡、分娩方式，臨床表現(xiàn)、治療藥物、治療結(jié)局，③實驗室指標：WBC、CRP、CSF生化和常規(guī)指標，④SG藥敏試驗結(jié)果。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 由王瑞麗按照病例報告及病例系列報告質(zhì)量評價工具(JBI)表[4]對納入的文獻進行質(zhì)量評價，黃詩穎審核，最終對病例評價為納入、排除和不確定。

1.5 統(tǒng)計分析 使用EXCEL軟件收集整理數(shù)據(jù)，并進行統(tǒng)計分析，計量資料以事件數(shù)/總例數(shù)和百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 中英文數(shù)據(jù)庫共檢索出125篇文獻，經(jīng)篩選17篇文獻中的21例SG腦膜炎患兒數(shù)據(jù)進入本文分析，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 表1顯示，21例均按照時間順序清晰描述了患兒的病史(Q2)和目前臨床表現(xiàn)(Q3)，2例患兒的人口學特征描述不清楚(Q1)，12例診斷或評估方法及結(jié)果描述不清楚(Q4)，9例干預或治療措施描述不清楚(Q5)，6例治療后的臨床表現(xiàn)描述不清楚(Q6)，9例不良反應(yīng)或意外事件描述不清楚(Q7)，11例在討論中提供了可參考經(jīng)驗(Q8)，5例未提供，5例不清楚。文獻病史描述較為全面，但干預及其不良反應(yīng)描述差強人意，干預后結(jié)果描述不佳，但判斷為可納入病例。

表1 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 文獻特征 美國6篇9例，日本4篇4例，中國2篇3例，泰國2篇2例，韓國、法國、澳大利亞各1篇1例；最早于2003年報告1例。

2.4 病例臨床特征 21例SG腦膜炎嬰幼兒中，男15例，女4例，2例未報告性別；3例早產(chǎn)兒，16例足月兒，2例未報告胎齡；出生體重7例未報告，14例3 134±727(1 861～4 195)g；21例發(fā)病年齡(14.5±16.6)d(20 h至60 d)，其中新生兒期發(fā)病17例，早發(fā)感染(生后7日齡內(nèi))12例；11例陰道分娩，2例剖宮產(chǎn)，8例未報告分娩方式。

臨床表現(xiàn)：發(fā)熱14例；神經(jīng)系統(tǒng)異常17例，其中意識改變12例(嗜睡8例、煩躁4例、易激惹4例)，抽搐6例，顱內(nèi)壓高5例(前囟膨5例、張力高3例、骨縫分離1例)，腦膜刺激征2例(頸強直1例、巴氏征陽性1例)；有消化道癥狀9例(拒奶7例、腹瀉和便秘各1例)；有呼吸系統(tǒng)癥狀9例(呼吸急促和血氧飽和度下降各6例、呼吸窘迫2例、呼吸暫停1例)；心動過速3例。

實驗室檢查：11例報告了CRP檢測結(jié)果均升高(22～134)mg·L-1，外周血WBC計數(shù)3例未報告，3例報告正常，9例<4(最低1.3)×109·L-1，6例>10(最高51)×109·L-1。

CSF中的WBC計數(shù)(33～12 971×106·L-1)均升高；12例報告了多核細胞(50%～97%)；18例報告了CSF糖水平(0.06～5.12)mmol·L-1，14例<2.2 mmol·L-1；17例報告了CSF蛋白水平(600～33 200)mg·L-1，15例>1 700 mg·L-1；6例報告了同期血糖水平(3.72～7.67)mmol·L-1；1例報告CSF糖/血糖比值，5例CSF糖/血糖比值<0.4。

表2顯示，送檢樣本情況：CSF+血12例，CSF+血+尿5例、CSF+血+糞便1例，單純CSF 3例；21例CSF培養(yǎng)中20例陽性，18例血培養(yǎng)中16例陽性，5例尿培養(yǎng)中1例陽性，1例糞培養(yǎng)陽性；分離出SGSP 17例(其中1例合并產(chǎn)酸克雷伯菌)，SGSG 2例，SG 2例。

表2顯示，12例單用1種抗生素(11例SG菌株對青霉素/氨芐西林均敏感，1例未報告)，其中單用頭孢噻肟、氨芐西林和青霉素分別為5、5和2例；9例聯(lián)用2種抗生素(8例SG菌株對青霉素/氨芐西林敏感，1例耐藥)，其中氨芐西林+頭孢噻肟3例。最短抗生素使用時間14 d。

表2 納入文獻的基本特征

注 -:未提及；CSF：腦脊液；SG：解沒食子酸鏈球菌；SGSP：巴氏亞種；SGSG：解沒食子酸亞種。S：敏感；R：耐藥。a：培養(yǎng)陽性；b：培養(yǎng)陰性。并發(fā)癥：1)腦室炎；2)腦積水；3)腦室擴張；4)神經(jīng)運動遲緩；5)自主運動不良；6)肌張力增高；7)視覺誘發(fā)電位降低；8)硬膜下積液；9)癲；10)腦室出血

3 討論

國內(nèi)外SG腦膜炎的報道相對較少。本文系統(tǒng)檢索了兒童SG腦膜炎相關(guān)文獻，并對人群特點、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、SG的藥敏特點、治療方案和臨床結(jié)局等進行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，兒童SG腦膜炎發(fā)病人群主要為2月齡以下嬰兒，其中新生兒占80.9%；常見臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)異常(包括意識改變、抽搐、顱高壓和腦膜刺激征)、消化道癥狀和呼吸系統(tǒng)癥狀等；實驗室檢查結(jié)果中，CSF呈現(xiàn)WBC計數(shù)升高、糖下降、蛋白升高的特點；SG菌株對青霉素/氨芐西林敏感性較好；目標抗感染方案多為青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟單藥治療；所有患兒均存活，臨床轉(zhuǎn)歸大多數(shù)良好，部分患兒發(fā)生并發(fā)癥。

新生兒和嬰幼兒細菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為體溫異常(足月兒可能表現(xiàn)發(fā)熱，早產(chǎn)兒體溫不升更為常見或出現(xiàn)低體溫)、驚厥、前囟飽滿、激惹、意識改變等，但頭痛、嘔吐、頸項強直等表現(xiàn)不典型，腦膜炎刺激征常缺失。除體溫異常和神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)反應(yīng)差、厭食或嘔吐、呼吸窘迫等[20-22]。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，2月齡以下嬰兒SG腦膜炎的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果大體上與典型細菌性腦膜炎相似。

SG所致感染類型與其亞種類型有關(guān)，目前報道顯示，SGSG常引起感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥，同時常伴發(fā)胃腸道腫瘤等惡性疾病[9]，腦膜炎較少見，SGSP常引起新生兒和嬰幼兒敗血癥和腦膜炎[8]；SGSM通常被認為較安全，常用于乳制品和植物性食物發(fā)酵等[1]。本文系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，SG所致腦膜炎菌株主要以SGSP為主，僅有1例SGSG，無SGSM，與既往文獻報告一致。

一項關(guān)于健康成人糞便中SGSG定植危險因素的監(jiān)測研究[23]發(fā)現(xiàn)，與動物或其排泄物接觸是兩個主要危險因素，本系統(tǒng)評價中美國文獻[12]報道的4例SGSP腦膜炎患兒中，2例患兒母親產(chǎn)前有與流浪貓和家中養(yǎng)的多種動物接觸史和尿路感染史，或可提示作為流行病學評估因素。文獻[15]患兒母親產(chǎn)后發(fā)生無癥狀尿路感染，中段尿培養(yǎng)示大腸埃希菌和D群鏈球菌菌落計數(shù)均>105·mL-1，盡管D群鏈球菌菌株未做進一步分型，但藥敏結(jié)果和患兒CSF培養(yǎng)出的SGSP菌株相同，提示垂直傳播可能是SG腦膜炎的一個重要感染途徑。

大多數(shù)鏈球菌通常對青霉素敏感性較好，SG與肺炎鏈球菌均為鏈球菌屬，但肺炎鏈球菌腦膜炎菌株耐藥率較高。我國1項多中心臨床研究顯示，肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率達80.4%[24]。中國細菌耐藥監(jiān)測(CHINET) 2021年的草綠色鏈球菌整體耐藥率約6.1%，僅次于肺炎鏈球菌，而A群、B群、C群、F群和G群鏈球菌對青霉素耐藥率均為0。我國1項多中心SGSP所致感染的微生物學特點和臨床特征研究[25]顯示，來自多個部位標本的45株SGSP對青霉素的敏感率為100%(MIC敏感界值0.125 mg·L-1)。本文系統(tǒng)評價結(jié)果與之相似，SG腦膜炎菌株中有17例SGSP，對青霉素/氨芐西林的敏感性較好，達94.1%，僅有1例為中度耐藥菌株。

標準抗感染治療方案主要考慮病原菌對抗菌藥物的敏感性，通常在鏈球菌對青霉素敏感時，對于腦膜炎患者，青霉素透過血腦屏障能力較好，應(yīng)首選青霉素類藥物，并采用大劑量使用?？咕幬锱R床應(yīng)用指導原則2015年版指出，單一藥物可有效治療的感染不需聯(lián)合用藥。本研究中，21例SG腦膜炎患兒中，1例對青霉素中度耐藥，對頭孢噻肟敏感，其目標抗感染治療方案為青霉素聯(lián)合慶大霉素治療；余20例SG腦膜炎患兒中，有12例(57.8%)采用青霉素或氨芐西林或頭孢噻肟單藥治療，8例采用2種藥物聯(lián)合抗感染方案，聯(lián)合抗感染治療比例較高，可能的原因為臨床醫(yī)生對SG菌株了解程度較少，擔心單藥不足以成功治療或考慮患兒有其他病原菌引起感染的可能。

本文局限性：進入系統(tǒng)評價的17篇文獻中的21例嬰幼兒SG均為病例報告，一是證據(jù)等級低，二是病例數(shù)量少，三是不同文獻數(shù)據(jù)報告不完整，四是僅納入中英文文獻，因此定性描述嬰幼兒SG特點，可能與臨床實際情況可能存在一定的偏差。有待于SG腦膜炎的更多報道，更新系統(tǒng)評價能更全面展示嬰幼兒SG特征。