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    氨芐西林鈉合成工藝研究

    2023-03-04 12:29:26安雪飛刁夏
    當(dāng)代化工研究 2023年3期
    關(guān)鍵詞:丙胺辛酸氨芐西林

    *安雪飛 刁夏

    (國藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司 山西 037010)

    氨芐西林鈉是全世界第一個(gè)應(yīng)用于臨床的半合成青霉素類藥物[1],在臨床上主要用于治療敏感細(xì)菌所致的上、下呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、皮膚、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等[2]。

    目前已用于工業(yè)生產(chǎn)的氨芐西林鈉合成方式有三種:噴霧干燥法、冷凍干燥法以及溶媒結(jié)晶法[3]。其中溶媒結(jié)晶法是指以氨芐西林三水酸為原料合成氨芐西林鈉,反應(yīng)過程處在溶媒體系。簡要制備過程為,氨芐西林三水酸和有機(jī)堿反應(yīng),生成有機(jī)鹽,并使之溶解于有機(jī)溶媒,加入含鈉離子的有機(jī)成鹽劑,通過復(fù)分解反應(yīng)合成氨芐西林鈉[4]。

    氨芐西林鈉溶媒結(jié)晶法基本工藝主要分為三步,具體工藝為,一是稱量50g氨芐西林三水酸和異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑(200ml:100ml)加入四口燒瓶,保持溫度10℃左右,再加入55g二異丙胺使之溶解;二是22.7g異辛酸鈉溶于50ml乙酸乙酯,并滴加到氨芐西林二異丙胺鹽溶液中,保持10℃溫度;三是滴加完畢后,降溫至5℃,養(yǎng)晶1h,抽濾氨芐西林鈉濕料,并取200ml乙酸乙酯洗滌,設(shè)定烘箱40℃真空干燥濕料,制備出氨芐西林鈉干品。

    上述工藝制備的氨芐西林鈉存在含量(89.3%)偏低、異辛酸殘留(0.70%)較高、收率(81.42%)較低等問題[5]。本文通過改進(jìn)以上氨芐西林鈉合成工藝,優(yōu)化工藝過程參數(shù),得到含量較高、異辛酸殘留較低以及高收率的氨芐西林鈉合成工藝。

    1.實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備

    (1)實(shí)驗(yàn)原料與試劑

    根據(jù)氨芐西林鈉合成工藝,實(shí)驗(yàn)中使用的實(shí)驗(yàn)原料及試劑見表1。

    表1 原料及試劑

    (2)實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備

    根據(jù)氨芐西林鈉合成工藝,實(shí)驗(yàn)中使用到的儀器及設(shè)備見表2。

    表2 儀器與設(shè)備

    續(xù)表

    (3)實(shí)驗(yàn)方案

    稱量50g氨芐西林三水酸,加入三口燒瓶,并補(bǔ)加適量異丙醇,水浴加熱反應(yīng)液、冷凝回流異丙醇,該過程持續(xù)2h,過濾得到氨芐西林脫水酸固體;將氨芐西林脫水酸固體加入異丙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中,補(bǔ)加適量二異丙胺使之溶解;滴加異辛酸鈉溶液于氨芐西林二異丙胺鹽溶液,待滴加完畢后低溫養(yǎng)晶1h;抽濾氨芐西林鈉濕料,乙酸乙酯洗滌濕料,設(shè)定40℃烘箱溫度真空干燥,制備出氨芐西林鈉干品。

    2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    本次系列實(shí)驗(yàn)主要考察改進(jìn)工藝對原工藝的優(yōu)化情況。具體改進(jìn)如下:一是考查去除氨芐西林三水酸結(jié)晶水過程的反應(yīng)溫度和異丙醇用量等操作,與氨芐西林脫水酸水分的關(guān)系;二是考察氨芐西林脫水酸的溶解溫度和溶液清澈情況的關(guān)系;三是異辛酸鈉用量與氨芐西林鈉含量及收率的關(guān)系;四是結(jié)晶溫度、異辛酸鈉溶液滴加方式與氨芐西林鈉晶粒大小、含量、異辛酸殘留的關(guān)系;五是乙酸乙酯洗料方式與氨芐西林鈉含量和異辛酸殘留的關(guān)系。

    (1)反應(yīng)溫度及異丙醇用量

    氨芐西林鈉屬于有機(jī)鹽,在水中溶解性較大,結(jié)晶母液水分是氨芐西林鈉溶解度的主要因素,因此,降低反應(yīng)體系水分可提高合成收率;體系水分主要來自氨芐西林三水酸本身,因此,對氨芐西林三水酸進(jìn)行脫水操作。

    本組實(shí)驗(yàn)針對脫水溫度以及異丙醇用量進(jìn)行實(shí)驗(yàn),其部分結(jié)果見表3。

    表3 脫水溫度及異丙醇用量的影響

    溫度達(dá)到82℃時(shí)(異丙醇沸點(diǎn)),異丙醇開始回流,此時(shí)較多結(jié)晶水被異丙醇置換,從固體水分看脫水效果較好。異丙醇用量較多時(shí),脫水過程中、后期氨芐西林都較難結(jié)塊,且脫水效果更好。綜合考慮脫水效果及結(jié)塊現(xiàn)象等與操作難易程度,較大量異丙醇且在異丙醇沸點(diǎn)溫度時(shí)脫水效果較好。

    (2)氨芐西林脫水酸溶解溫度

    抗生素屬于不耐高溫產(chǎn)品,高溫會(huì)增加抗生素雜質(zhì),因此制備抗生素過程對溫度要求較高;但氨芐西林脫水酸溶解又需要一定溫度,因此,本次實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)驗(yàn)證氨芐西林脫水酸溶解所需最低溫度。

    本組實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃六種溫度對溶解情況的影響。將氨芐西林脫水酸置于異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑中,加入適量二異丙胺使其溶解清澈。其結(jié)果見表4。

    表4 溶解溫度的影響

    氨芐西林脫水酸在30℃以下,溶清需時(shí)較長,且較易出現(xiàn)氨芐西林胺鹽析晶現(xiàn)象,降低氨芐西林鈉轉(zhuǎn)化率,進(jìn)而影響氨芐西林鈉純度;在30℃及以上溫度都較易溶清,且無胺鹽晶體析出;綜合考慮,30℃是較合適溶解溫度。

    (3)異辛酸鈉用量

    異辛酸鈉是氨芐西林二異丙胺鹽轉(zhuǎn)化成氨芐西林鈉的反應(yīng)原料,異辛酸鈉量會(huì)直接氨芐西林鈉轉(zhuǎn)化率;但異辛酸鈉過量會(huì)使氨芐西林鈉異辛酸殘留超標(biāo),降低氨芐西林鈉含量;因此,本實(shí)驗(yàn)需綜合考慮氨芐西林鈉含量和收率的最優(yōu)解,摸索兩者最佳比例。

    本組實(shí)驗(yàn)選取5個(gè)氨芐西林二異丙胺鹽與異辛酸鈉物質(zhì)的量比進(jìn)行實(shí)驗(yàn),1:1.55,1:1.35,1:1.25,1:1.10和1:1.05,其結(jié)果見表5。

    表5 異辛酸鈉用量的影響

    異辛酸鈉加量與氨芐西林鈉收率呈正比關(guān)系,與氨芐西林鈉含量接近反比趨勢;綜合考慮收率和含量,氨芐西林二異丙胺鹽與異辛酸鈉物質(zhì)的量比優(yōu)選1:1.10。

    (4)結(jié)晶溫度及異辛酸鈉滴加方式

    結(jié)晶溫度和異辛酸鈉滴加方式是影響氨芐西林鈉的主要操作,結(jié)晶溫度影響氨芐西林鈉的分子碰撞頻率,宏觀體現(xiàn)在顆粒形態(tài)上;滴加方式分為對加結(jié)晶和滴加結(jié)晶,對加方式、有利于晶體增長,滴加方式比對加方式操作簡便。另外,氨芐西林鈉成品生產(chǎn)上需灌裝成粉針制劑,需較大晶粒。

    本組實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證5℃、10℃、20℃、40℃四個(gè)結(jié)晶溫度,并分別采用滴加與對加兩種結(jié)晶方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn),分析氨芐西林鈉含量、異辛酸殘留和晶粒的差異。其結(jié)果見表6。

    表6 結(jié)晶溫度及滴加方式的影響

    結(jié)晶方式對含量及異辛酸殘留影響較小。

    低溫結(jié)晶,晶體出晶慢、顆粒細(xì)小、較難沉降;為提高晶粒,結(jié)晶溫度需保持40℃,同時(shí)氨芐西林鈉含量較高、異辛酸殘留較低。

    (5)乙酸乙酯洗料方式

    異辛酸殘留是氨芐西林鈉質(zhì)量的重要指標(biāo),本實(shí)驗(yàn)通過對比泡洗與打漿兩種洗滌方式進(jìn)行,驗(yàn)證其對氨芐西林鈉異辛酸殘留的影響。其結(jié)果見表7。

    表7 洗料方式的影響

    泡洗方式要優(yōu)于打漿;在乙酸乙酯用量相同的前提下,泡洗兩次比一次效果更好。

    3.工藝優(yōu)化

    改進(jìn)工藝相比原合成工藝,增加氨芐西林三水酸去結(jié)晶水操作,氨芐西林脫水酸溶解溫度從10℃提高至30℃,結(jié)晶溫度從10℃提高至40℃,乙酸乙酯洗料次數(shù)從單次增加到兩次。

    具體工藝為:稱量50g氨芐西林三水酸于三口燒瓶中,補(bǔ)加230ml異丙醇,水浴加熱反應(yīng)液至82℃并冷凝回流脫水2h,過濾得到氨芐西林脫水酸固體;氨芐西林脫水酸固體置于異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑(200ml:100ml)中,升溫至30℃,滴加57g二異丙胺使之溶解;另取22.7g異辛酸鈉,溶于50ml乙酸乙酯,滴加到氨芐西林二異丙胺鹽溶液,保持溫度40℃;滴加完畢后,降溫至5℃,低溫養(yǎng)晶1h,抽濾,300ml乙酸乙酯均分兩次洗滌氨芐西林鈉濕料,40℃真空干燥濕料,得到氨芐西林鈉干品。

    改進(jìn)工藝可使氨芐西林鈉含量從89.3%提高到92.6%,異辛酸殘留從0.70%降低到0.25%,收率從81.42%提高到86.44%。

    4.實(shí)驗(yàn)總結(jié)

    在氨芐西林鈉結(jié)晶過程中,很多因素都會(huì)影響其產(chǎn)品質(zhì)量,通過考查氨芐西林酸脫水的過程溫度以及溶劑用量,氨芐西林酸的溶解溫度,異辛酸鈉用量,結(jié)晶過程溫度以及滴加方式,泡洗方式等等因素,摸索出最佳工藝參數(shù),得到最優(yōu)制備工藝。

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