內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療結(jié)直腸腫瘤不完整切除和手術(shù)時間延長的風(fēng)險因素

谷 豐 姜 維 劉宇航 翟惠虹

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化內(nèi)科 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 首都醫(yī)科大學(xué)消化病學(xué)系 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室，北京 100050)

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球癌癥患者統(tǒng)計數(shù)據(jù)(global cancer statistics，GLOBALCAN)[1]顯示，全球結(jié)直腸癌癥發(fā)病累計193.16萬例，占所有癌癥患者的10%，位居所有癌癥的第三名；死亡患者93.25萬例，占所有癌癥患者的9.4%，在所有癌癥中占第二名，僅次于肺癌。結(jié)直腸癌因其高發(fā)病率及高病死率嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，并給全球醫(yī)療體系帶來沉重負(fù)擔(dān)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是結(jié)直腸癌防治的基本原則[2]。

隨著現(xiàn)代內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療已成為國內(nèi)外結(jié)直腸腫瘤的常規(guī)治療手段[3-5]。相較于其他內(nèi)鏡下治療方法，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)可以切除直徑更大的(超過2 cm)腫瘤，且更容易實現(xiàn)完整切除，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)率[6]。相較于外科手術(shù)，ESD時間短、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、節(jié)省醫(yī)療資源，因此，ESD是部分結(jié)直腸腫瘤患者的首選術(shù)式[7-8]。然而，部分危險因素可能會增加ESD的操作難度，影響治療效果，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險[9-10]，因此，了解可能的危險因素在術(shù)前對手術(shù)難度進(jìn)行預(yù)測，并通過個體化管理的方法減少其影響是必要的。本文旨在通過回顧性分析探討ESD完整切除及手術(shù)時間的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2014年2月至 2021年11月間診斷為結(jié)直腸腫瘤并在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院內(nèi)鏡中心行ESD治療的433例患者作為研究對象，其中，不低于80歲的患者歸為高齡患者。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理審批標(biāo)準(zhǔn)(倫理批件號:2022-P2-085-01)并免除研究對象知情同意。合并癥主要包括是否合并潰瘍性結(jié)腸炎。排除符合以下之一的患者：①術(shù)后病理結(jié)果顯示不為腺瘤和早癌組織；②術(shù)后病理結(jié)果顯示腫瘤浸潤深度超過黏膜下層1 000 μm；③術(shù)前發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④因各種原因無法完成腸道準(zhǔn)備；⑤合并活動期潰瘍性結(jié)腸炎或家族性息肉??；⑥腫瘤直徑小于2 cm；⑦術(shù)后隨訪時間不足7 d。共入組患者433例。分別以是否不完整切除，或是否手術(shù)時間延長分為病例組與對照組。兩者的定義如下：①不完整切除：定義為病理標(biāo)本不為整塊標(biāo)本的非整塊切除或?qū)崿F(xiàn)整塊切除但在肉眼或顯微鏡觀察時，標(biāo)本切緣或基底部發(fā)現(xiàn)腫瘤組織殘留(非R0切除)。符合不完整切除的患者為病例組(不完整切除組)，否則為對照組(完整切除組)。②手術(shù)時間延長：定義為從結(jié)腸鏡進(jìn)入肛門到結(jié)腸鏡從肛門退出的時間超過120 min。符合手術(shù)時間延長的患者為病例組(手術(shù)時間≥120 min組)，否則為對照組(手術(shù)時間<120 min組)。

1.2 資料收集

通過病史收集患者性別、年齡及合并癥、腫瘤大小(基于內(nèi)鏡下所見，通過腫瘤直徑及腫瘤面積描述；腫瘤直徑作為危險因素參與相關(guān)性檢驗，為方便描述統(tǒng)計，截斷值設(shè)定為4 cm)、腫瘤位置(腫瘤所在位置分為直腸、左半結(jié)腸及右半結(jié)腸，左右結(jié)腸以脾曲為界)、曲折部位(指腫瘤位于脾曲、肝曲、回盲部或乙狀結(jié)腸)、嚴(yán)重纖維化(術(shù)者根據(jù)鏡下所見將腫瘤處的纖維化程度由低到高分為無、輕度和嚴(yán)重；無及輕度纖維化為不嚴(yán)重組，與嚴(yán)重組進(jìn)行比較)、抬舉不良(在黏膜下注射美蘭玻璃酸鈉后黏膜層未被抬起的情況。)

1.3 研究設(shè)計及流程圖

本研究的研究流程詳見圖1。自2014年2月至2021年11月間，本中心共進(jìn)行586例結(jié)直腸ESD手術(shù)。根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，共排除153例。其中術(shù)后病理結(jié)果顯示不為腺瘤或早癌組織的有31例；術(shù)后病理結(jié)果顯示腫瘤浸潤深度超過黏膜下層1 000 μm占28例；術(shù)前發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的6例；無法完成腸道準(zhǔn)備的患者23例；合并活動期潰瘍性結(jié)腸炎或家族性息肉病有5例；腫瘤直徑小于2 cm的占42例；術(shù)后可追蹤隨訪時間不足7 d的患者18例，最終本研究共納入433例患者進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征及ESD治療結(jié)果

在入組的433例患者中，男性占55.9%(242/433)；平均年齡為(64.09±10.053)歲，高齡患者占30.5%(132/433)；患者平均腫瘤直徑為(3.01±1.442)cm，其中超過4 cm的患者12.9%(56/433)；腫瘤面積的均值為(7.42±9.545)cm2；位于直腸的腫瘤占39.5%(171/433)，左半結(jié)腸的腫瘤占27.5%(119/433)，右半結(jié)腸的腫瘤占33%(143/433)；有8例患者合并潰瘍性結(jié)腸炎；嚴(yán)重纖維化的病例占12.7%(55/433)，位于曲折部位的腫瘤18.7%(81/433)。

圖1 研究流程圖 Fig.1 Research flow chartESD：endoscopic submucosal dissection

所有患者均進(jìn)行黏膜下注射，其中黏膜下注射后抬舉不良的患者占10.9%(47/433)，ESD完成率為98.8%(428/433)，未實現(xiàn)完整切除的患者占20.56%(88/428)，完成手術(shù)的患者平均手術(shù)時長為(67.91±64.280)min，手術(shù)時間延長的患者占15.7%(67/428)，不完整切除率為20.6%(88/428)。術(shù)后隨訪中，延遲穿孔率為4.16%(18/433)，延遲出血率為1.85%(8/433)。

2.2 不完整切除危險因素

單因素分析結(jié)果中，女性、腫瘤直徑超過4 cm、嚴(yán)重纖維化和抬舉不良與不完整切除的發(fā)生具有明顯相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析顯示，不完整切除的獨立危險因素包括腫瘤直徑超過4 cm，嚴(yán)重纖維化和抬舉不良(P<0.05)。詳見表1。

2.3 手術(shù)時間延長的危險因素

單因素分析結(jié)果顯示，女性、腫瘤直徑超過4 cm、嚴(yán)重纖維化及抬舉不良與手術(shù)時間延長具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，女性及腫瘤直徑超過4 cm是手術(shù)時間延長的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表2。

3 討論

隨著時間的變遷以及居民生活方式的變化，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在所有癌癥中已躍居第三位。在其診療過程中，“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”對于改善患者預(yù)后以及生存質(zhì)量極為關(guān)鍵[11]。一般認(rèn)為，對于未侵及黏膜下層的早期腫瘤，內(nèi)鏡下治療是有效的，且恢復(fù)快，創(chuàng)傷小。而相較于其他方法，ESD適應(yīng)證更廣，對于其他內(nèi)鏡下治療方法無法切除的腫瘤有良好的治療效果，且ESD完整切除率高，術(shù)后并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低，可以實現(xiàn)較大病變的切除，目前已經(jīng)成為多個指南[3-5]中的結(jié)直腸腫瘤一線治療方案。

表1 不完整切除危險因素Tab.1 Risk factors for incomplete resection

ESD的操作難度較其他內(nèi)鏡術(shù)式高，過長的手術(shù)時間或不完整切除往往會影響患者預(yù)后，增加患者醫(yī)療成本[12]。國外關(guān)于手術(shù)時間及不完整切除的研究較多，自Hurlstone等[13]于2007年首次發(fā)文探索腫瘤形態(tài)學(xué)對切除完整性的影響以來，陸續(xù)有團(tuán)隊[14-27]探討了患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、纖維化程度、術(shù)者經(jīng)驗等因素與手術(shù)時間或不完整切除的相關(guān)性，但各研究結(jié)果并不盡相同，這種差異與研究開展時間，研究所在國家等相關(guān)。本研究依托國內(nèi)消化中心平臺，利用大數(shù)據(jù)庫優(yōu)勢，回顧性收集與分析了7年間本院內(nèi)鏡中心進(jìn)行的所有超過2 cm的腫瘤ESD切除的患者數(shù)據(jù)，以期與國外文獻(xiàn)進(jìn)行比較。

如本研究所述，總體而言，ESD的完整切除率可達(dá)79.4%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率不到10%。值得注意的是，在出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的39例患者中，30例患者就診于2014年至2017年，僅9例患者就診于2017年至2021年，隨著技術(shù)更新，近年并發(fā)癥發(fā)生比例明顯下降。該研究結(jié)果與國內(nèi)外同時期ESD臨床結(jié)果[14-15，18，22]基本一致。

根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果，不完整切除的危險因素之一為腫瘤直徑超過4 cm，這與日本團(tuán)隊的研究結(jié)果[23]一致。而另一項研究[17]表明，截斷值提高到5 cm時，組間差異基本消失，結(jié)合以上，筆者考慮，ESD對于超過4 cm的腫瘤即難以實現(xiàn)完整切除，而是否超過5 cm對治療結(jié)果的影響并不顯著。腫瘤位置伴有嚴(yán)重纖維化在兩篇日本研究中[19, 24]被提及，兩篇研究的結(jié)果均顯示，隨著纖維化嚴(yán)重程度的升高，腫瘤的不完整切除率也會升高。而Lee[20]等在其研究中將3個纖維化程度等級的ESD結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，無纖維化的腫瘤的不完整切除率為3%(1/33)，輕微纖維化和嚴(yán)重纖維化組則為6.4%(5/78)和22.6%(18/62)。Takeuchi等[25]的研究結(jié)果驗證了抬舉不良與不完整切除間的顯著相關(guān)性(P<0.000 01，OR=4.89,95%CI:2.63～9.08)。

表2 手術(shù)時間延長危險因素Tab.2 Risk factors for prolonged operative duration of ESD

本研究另一個主要研究終點是手術(shù)時間延長，其在本研究中的定義為從結(jié)腸鏡進(jìn)入肛門到結(jié)腸鏡從肛門退出的時間超過120 min。該截斷值與多數(shù)研究[23, 25, 28]相同，但也有其他少數(shù)研究將截斷值定義為90 min[20]或150 min[17]。在本研究結(jié)果中，手術(shù)時間延長的危險因素僅有女性和腫瘤直徑。超過4 cm的腫瘤手術(shù)時間明顯延長，與Sato等[23]研究結(jié)果(P=0.000 5，OR=5.78,95%CI:2.15～15.54)及Takeuchi團(tuán)隊[25]的研究結(jié)果(P<0.000 01，OR=4.32,95%CI:3.14～5.95)基本相同。

上述結(jié)果表明，國外文獻(xiàn)都和本研究中結(jié)直腸腫瘤患者ESD的困難危險因素并無太大差異。而本研究同樣存在一些不足，首先，本研究為回顧性單中心設(shè)計，納入的樣本量不夠大，代表性也不夠強(qiáng)。即使是在同一中心，由于時間跨度較長，在一些標(biāo)準(zhǔn)上也無法統(tǒng)一，如操作設(shè)備的更新，術(shù)前瀉藥的種類及用量及術(shù)中黏膜下注射時使用的試劑等，這在一定程度上影響了研究結(jié)論的可信度。其次，由于是回顧性研究，患者信息的缺失導(dǎo)致無法進(jìn)一步隨訪，術(shù)后僅7 d的隨訪時間較短，部分術(shù)后出現(xiàn)的不良事件得不到完全統(tǒng)計。除此之外，由于本中心的回顧性數(shù)據(jù)庫不夠全面，可能的危險因素及有意義的臨床指標(biāo)未能完全統(tǒng)計，如腫瘤生長類型、腫瘤浸潤深度及術(shù)中出血的發(fā)生等，這也同時對當(dāng)前數(shù)據(jù)的多因素分析結(jié)果形成影響，而這些因素在已發(fā)表的部分文獻(xiàn)[16-17, 22, 24]中被證明是獨立危險因素，因此，尚需一次更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行那罢靶匝芯縼眚炞C此研究結(jié)果。

總的來說，根據(jù)本研究的結(jié)果，腫瘤較大、合并潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤伴有嚴(yán)重纖維化及術(shù)中注射后抬舉不良時，不完整切除的風(fēng)險會明顯升高；而女性患者及腫瘤較大的患者往往容易使內(nèi)鏡操作的時間明顯增加。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者以上情況時，內(nèi)鏡醫(yī)師需要更細(xì)致的手術(shù)操作，術(shù)后也應(yīng)該進(jìn)行更長時間的隨訪及內(nèi)鏡監(jiān)測以減少腫瘤的復(fù)發(fā)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明谷豐、姜維：選題設(shè)計，病例信息收集及文章撰寫；劉宇航：資料收集及病例信息整理和分析；翟惠虹：文章指導(dǎo)、修改及對編輯部意見進(jìn)行核修。