難治性痛風的臨床特征及影響因素分析

劉 敏 孟 娟

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院急診科，北京 100020; 2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院風濕免疫科，北京 100020)

痛風是一種嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所引起的晶體相關性關節(jié)病，可表現(xiàn)為急性復發(fā)性關節(jié)炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節(jié)炎、尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結石，嚴重者可出現(xiàn)關節(jié)致殘、腎功能不全等重要臟器損害。我國部分醫(yī)務工作者對痛風的診斷、治療及預防等的認知方面存在部分盲區(qū)，且存在患者依從性差、轉歸不良等狀況[1-2]。目前國內(nèi)外有關痛風的相關報道很多，但有關難治性痛風臨床特點的研究[3]相對較少，有研究[4]顯示，在美國920萬痛風人群中，難治性痛風患者大約占2%，難治性痛風的發(fā)病率相對較高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，但在許多國家，痛風的管理仍處于一個欠佳的狀態(tài)[5]，本文旨在分析并總結難治性痛風的臨床病例特點以及相關影響因素，為預防和治療難治性痛風提供臨床經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2020年1月首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院風濕免疫科住院的原發(fā)性痛風患者148例，根據(jù)2020年中國高尿酸血癥和痛風治療指南[6]定義將患者分為難治性痛風組(病例組)和非難治性痛風組(對照組)。對照組患者104例，占70.27%，其中男性99例，女性5例，年齡19～74歲，平均年齡(47.37±14.60)歲；病程0.1～10年，平均(3.37±3.90)年，所有患者均符合2015年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯(lián)盟共同制定的痛風分類標準[7]。病例組患者44例，占29.73%，全部為男性，年齡35～75歲，平均年齡(57.50±11.18)歲；病程3～30年，平均(12.41±6.68)年，符合難治性痛風性關節(jié)炎診斷標準[6]，難治性痛風是指具備以下3條中至少1條：①單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程但血尿酸仍≥ 360 μmol/L; ②接受規(guī)范化治療，痛風仍發(fā)作≥2次/年；③存在多發(fā)性和(或)進展性痛風石。

排除標準：①有類風濕關節(jié)炎或嚴重骨關節(jié)炎，繼發(fā)性痛風；②多臟器功能衰竭；③活動性消化道出血；④患有血液系統(tǒng)疾病，腫瘤放射治療、化學藥物治療后。

本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息，免除倫理審查。

1.2 資料收集

通過病歷檔案收集患者入院時的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、 家族史、痛風病程、生物化學指標、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應蛋白(C-reactive Protein, CRP)，是否有痛風石、腎結石，累及關節(jié)數(shù)目、痛風發(fā)作頻率，發(fā)作誘因，是否合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、高脂血癥、脂肪肝、肝功能異常、腎功能不全，是否規(guī)律服用降尿酸藥物、是否低嘌呤飲食等資料。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較

難治性痛風組年齡、病程、BMI、痛風發(fā)作頻率、累及關節(jié)數(shù)目及痛風石、飲酒比例明顯高于非難治性痛風組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組吸煙史、痛風家族史以及性別方面進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者均未嚴格低嘌呤飲食，難治組僅有2例患者規(guī)范口服降尿酸藥物，其余患者均未規(guī)范服用降尿酸藥物，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 兩組合并癥的比較

難治性痛風組與非難治性痛風組在合并癥方面進行比較，除了有無肝功能異常無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，是否合并糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、腎功能不全、脂肪肝、腎結石、兩組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，難治組合并癥的比例高于非難治組，詳見表2。

2.3 兩組生物化學指標的分析

比較兩組患者入院時的生物化學指標，難治性痛風組的血尿酸、肌酐、總膽固醇均高于非難治性痛風組，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)明顯低于非難治痛風組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組的三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。難治性痛風組的炎癥指標ESR、CRP均明顯高于非難治痛風組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 影響難治性痛風因素的多因素分析

對單因素分析篩選出的有統(tǒng)計學意義的(P<0.01)因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，有痛風石、血尿酸、痛風病程、累及關節(jié)數(shù)目與難治性痛風有關聯(lián)(P<0.05)，詳見表4。

表1 難治性痛風組與非難治性痛風組的一般資料比較Tab.1 Characteristics of the refractory gout and non refractory gout groups

表1 難治性痛風組與非難治性痛風組的一般資料比較Tab.1 Characteristics of the refractory gout and non refractory gout groups

Characteristics Refractory gout(n=44)Non refractory gout(n=104)t/z/χ2PAge/a57.50±11.1847.37±14.60 4.1170.000Gender-0.326 Male 4499 Female05Family history 0.0040.947 Yes717 No 3787Duration/a12.41±6.683.37±3.90 10.2880.000BMI/(kg·m-2)27.07±3.3225.42±3.62 2.5960.010Trigger of attack -0.190 High purine/drinking2646 Fatigue03 None1855Attack frequency/a3.5(2,6)2(1,2) -6.8870.000Involved joints5.7±2.642.41±1.38 9.9270.000Gout stone 42.2280.000 Yes3015 No 1489 Drinking 4.5730.032 Yes3256 No1248 Smoking0.0700.791 Yes2659 No1845Normatively/ULT-0.087 Yes20 No 42104 BMI:body mass index; ULT:urate-lowering therapy.

表2 難治性痛風組與非難治性痛風組的合并癥比較Tab.2 Complications of the refractory gout and non refractory gout groups

表3 難治性痛風組與非難治性痛風組生物化學指標的比較Tab.3 Biochemical indexes of groups refractory gout and non refractory gout

表4 難治性痛風多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of refractory gout

3 討論

痛風性關節(jié)炎是最常見的炎癥性關節(jié)炎，由臨床前階段發(fā)展為臨床階段，逐漸累及多個關節(jié)，進而出現(xiàn)痛風石以及大范圍的骨質(zhì)破壞，變?yōu)榍治g性痛風[8]，并逐漸發(fā)展為難治性痛風。為盡量避免普通型痛風進展為難治性痛風，本研究分析了難治性痛風的臨床病例特點以及相關影響因素。達標治療是治療痛風的關鍵，達標治療是指無痛風石者控制血尿酸低于360 μmol/L，有痛風石、慢性痛風性關節(jié)炎或痛風性關節(jié)炎頻繁發(fā)作者，控制血尿酸低于300 μmol/L[9]，本研究顯示難治性痛風組患者尿酸均值明顯高于尿酸的控制目標。難治性痛風組患者年齡明顯高于非難治組，其病程也明顯長于非難治組，難治組的痛風發(fā)作頻率更高，累及關節(jié)數(shù)目更多，更容易合并痛風石與腎結石，這可能與難治組的血尿酸控制更差有關，有研究[10]證明血尿酸濃度與尿酸結石溶解速率呈線性負相關，血尿酸濃度越低，痛風石溶解速度越快，達標治療后有助于痛風石的快速溶解，與本研究結果一致。因此對痛風患者進行達標治療，顯得尤為重要。

有研究[11-12]顯示，英國對痛風患者的管理欠佳，只有40%的患者接受了降尿酸治療，這些患者通常不能達到血尿酸控制目標值。國內(nèi)雖沒有準確的數(shù)據(jù)，但本研究顯示患者規(guī)范口服降尿酸藥物的比例非常低，98.65%的患者既往未規(guī)律服用降尿酸藥物。很多患者只有在痛風急性發(fā)作期口服降尿酸藥物，疼痛緩解后便不再服用，導致患者非急性發(fā)作時不服用藥物的一個重要原因是患者口服降尿酸藥過程中尿酸急劇下降導致了痛風反復發(fā)作，降低了患者對醫(yī)生的信任度[13]，本研究中大部分患者未規(guī)律口服降尿酸藥正是上述原因。然而在無癥狀或痛風發(fā)作的間歇期，關節(jié)內(nèi)依然有反復的炎癥反應和持續(xù)的關節(jié)破壞[14-15]。指南[6]推薦在初始降尿酸治療的3～6個月，進行預防性抗炎治療，可以預防降尿酸治療期間的急性痛風發(fā)作，大大降低降尿酸治療期間再次誘發(fā)痛風的概率。因此臨床醫(yī)生需要明確降尿酸藥物治療的指征、時機、目標、療程和藥物，及時給予預防性抗感染治療，從而提高患者的信任度[15]。

本研究顯示兩組痛風患者均未嚴格低嘌呤飲食，難治性痛風患者BMI更高，且多飲酒。2020年ACR痛風臨床實踐指南[16]推薦痛風患者需限制乙醇及嘌呤的攝入，建議肥胖患者進行減重，多項研究[17-19]也已證實體質(zhì)量增加是痛風發(fā)生的獨立危險因素，難治性痛風首先要強調(diào)非藥物治療，其次應規(guī)范降尿酸治療，但難治性痛風患者對疾病以及達標治療的認識明顯不足，有研究[20]顯示，痛風患者降尿酸治療依從性差的重要原因之一是醫(yī)生對患者的健康宣教不到位，本研究中所有患者未嚴格低嘌呤飲食，絕大部分患者未規(guī)律服用ULT藥物，與上述研究結果一致，因此在診療過程中，提高患者對痛風本身的認識，增加患者的依從性顯得尤為重要。

難治性痛風組的炎癥指標明顯高于非難治組，這說明難治性痛風患者在急性發(fā)作期的炎癥反應強于非難治組，也驗證了難治性痛風患者的病程更長。難治性痛風組的肌酐明顯高于普通痛風組，eGFR明顯低于普通痛風組，證實了難治組更容易合并腎功能不全。難治性痛風的相關影響因素有很多[21]，有研究[22]證實患者的低依從性，藥物劑量不足，或缺乏疾病的恰當管理需要首先被考慮在內(nèi)。本研究顯示難治性痛風與更高的血尿酸濃度、累及更多的關節(jié)數(shù)目、更長的痛風病程及有痛風石相關。因此在治療痛風的同時應該積極控制血尿酸達標，痛風病程長的患者更應警惕難治性痛風的發(fā)生。

綜上所述，難治性痛風的臨床病例特點相對典型，相關影響因素較多。為避免普通痛風進展為難治性痛風，需要醫(yī)生和患者的共同努力，雙方共同決策，根據(jù)患者個體化需求選擇合適的治療方案，對痛風患者進行恰當?shù)墓芾恚瑥亩垢嗟幕颊攉@益。

本研究存在很多不足，本次研究樣本數(shù)量少，為單中心回顧性分析，住院患者難治性痛風比例大，不能代表難治性痛風的發(fā)病率，本研究未對飲酒患者的飲酒量進行乙醇克數(shù)的換算，不能證明乙醇量對難治性痛風的影響，未對慢性腎功能不全進行分期，不能體現(xiàn)輕度和中度腎功能不全的難治性痛風患者各項指標的差異。因此該結論的進一步明確，還需擴大樣本量，進行多中心的病例對照研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明劉敏：文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，文獻收集及整理，撰寫論文，進行論文的修訂；孟娟：質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。