診斷試驗中納入、排除標準的報告質量評價

譚朵廷，梁 昊，余怡嬪，談宇權，方 格，鐘俐芹，胡志希*

（1.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)診斷研究所，湖南 長沙 410208；3.湖南中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院，湖南 長沙 410208）

制定納入、排除標準（以下簡稱納排標準）是臨床試驗中至關重要的一步。 合理的納排標準是保證試驗順利開展的前提，PAWLIK 在《臨床試驗》[1]中提到：納入標準是所有研究對象必須滿足的條件，根據臨床試驗的目的確定， 排除標準是符合納入標準基礎上的其他不滿足試驗要求的特殊情況。 診斷試驗往往基于橫斷面和病例對照設計[2-3]，同時也應是真實世界的研究[4-5]，其納入的對象應包括目標疾病中的各種臨床類型，也應包括需鑒別的疑似病例[6]，若納排標準有偏差，將會高估或低估試驗的效能[7-8]。

目前， 診斷試驗的納排標準無書寫規(guī)范提供參考，導致臨床研究中納排標準的寫法與內容各不相同[9]，有些甚至缺乏納排標準[10]，影響診斷試驗的質量和進行二次研究[11-12]。本研究檢索近5 年北京大學圖書館“中文核心期刊”（以下簡稱北大核心期刊）中的診斷試驗，提取其中的納排標準，分析書寫現狀和存在的問題，并查閱診斷試驗報告規(guī)范和質量評價工具，為規(guī)范書寫納排標準提供思路與借鑒。

1 資料與方法

1.1 期刊遴選

北大核心期刊目錄下臨床醫(yī)學類期刊，剔除康復、護理、影像類期刊后，納入《中華檢驗醫(yī)學雜志》《中華危重病急救醫(yī)學》《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》《中國循證醫(yī)學雜志》《中華急診醫(yī)學雜志》《中國組織工程研究》《中國疼痛醫(yī)學雜志》和《中國感染與化療雜志》8 本期刊。

1.2 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）數據庫，檢索范圍為2017 年1 月1 日至2022 年6 月7 日北大核心期刊中臨床醫(yī)學目錄下期刊，提取期刊中發(fā)表的診斷試驗。 檢索公式為：TKA=(診斷)AND JN=(中華檢驗醫(yī)學雜志、中華危重病急救醫(yī)學、中華臨床醫(yī)師雜志、中國循證醫(yī)學雜志、中華急診醫(yī)學雜志、中國組織工程研究、中國疼痛醫(yī)學雜志、中國感染與化療雜志)。

1.3 納入標準

（1）診斷試驗；（2）發(fā)表時間為2017 年1 月1 日至2022 年6 月7 日。

1.4 排除標準

（1）僅有摘要；（2）重復發(fā)表的研究。

1.5 資料提取

逐篇閱讀文獻，篩選出診斷試驗。 建立“診斷試驗納排標準信息表”，提取以下內容：篇名、年份、納排標準內容及書寫位置、研究設計類型，并將信息錄入Excel 表中。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索相關文獻2086 篇。 閱讀文題和摘要后，篩除不符合條件的1674 篇，下載文獻并閱讀全文，篩除非診斷試驗186 篇，最終納入226 篇診斷性試驗。 其中《中華檢驗醫(yī)學雜志》81 篇、《中華急診醫(yī)學雜志》50 篇、《中華危重病急救醫(yī)學》35 篇、《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》31 篇、《中國感染與化療雜志》14 篇、《中國組織工程研究》10 篇、《中國循證醫(yī)學雜志》3 篇和《中國疼痛醫(yī)學雜志》2 篇。2017年39 篇，2018 年27 篇，2019 年54 篇，2020 年49 篇，2021 年47 篇，2022 年10 篇。 文 獻 檢 索 流 程見圖1。

圖1 文獻檢索流程與結果

納入的8 本期刊中，《中華檢驗醫(yī)學雜志》近5年診斷試驗的發(fā)文量最多，共計81 篇，其次是《中華急診醫(yī)學雜志》和《中華危重病急救醫(yī)學》，分別是50 篇和35 篇。 《中華危重病急救醫(yī)學》的納排標準書寫質量最高，35 篇診斷試驗中共28 篇研究包含了完整的納入標準和排除標準，部分研究還寫明剔除標準，總體完整率高達80.0%，其次是《中華急診醫(yī)學雜志》和《中國組織工程研究》，分別達到了72.0%和70.0%。 見表1。

表1 不同期刊診斷試驗發(fā)文量以及納排標準的完整率

近5 年，診斷試驗的發(fā)文量呈上升趨勢，以2019年發(fā)文量最多，共54 篇，其次為2020 年和2021 年。診斷試驗中納排標準的書寫完整率有所提升，2018年的完整率為40.7%，2019 年提升至44.0%，2021年納排標準的書寫質量最佳，完整率達到63.8%，詳見表2。 整體上，診斷試驗中納排標準的書寫質量正在逐步提升。

表2 近5 年診斷試驗發(fā)文數量以及納排標準完整率

2.2 納排標準的數量

226 篇診斷試驗中，112 篇含有完整的納排標準；74 篇既無納入標準，也無排除標準；23 篇研究僅有排除標準，缺少納入標準；17 篇僅有納入標準，缺少排除標準。 詳見圖2。

圖2 含有/缺少納入標準和排除標準的篇數

根據RUTJES 等[2]的研究，診斷試驗有四類研究設計，分別為A 型單門設計、B 型單門設計、C 型雙門設計（健康人群對照）和D 型雙門設計（其他疾病對照），如圖3 所示。前兩類設計使用統(tǒng)一的納排標準納入對象，后兩類設計亦稱為“病例對照設計”[13]，通過雙重的納排標準，分別納入疾病組和對照組進入研究。

圖3 診斷試驗中的四種研究設計注：A. A 型單門設計，B.B 型單門設計，C.C 型雙門設計（健康人對照），D.D 型雙門設計（其他疾病對照）。

本文納入的研究中，A 型設計22 篇、B 型76篇、C 型34 篇、D 型89 篇。 共123 篇研究為雙門設計，此類研究將試驗人群分為對照組和疾病組，其中107 篇的對照組缺少納排標準。

2.3 納排標準的書寫位置

所有的納排標準都置于研究的第一部分。 這一部分內容中，除了納排標準之外，還包含研究對象的一般資料，如疾病類型和病情嚴重程度等。其中120篇研究將納排標準置于一般資料之前，32 篇放置在一般資料之后。

2.4 納排標準的書寫內容

共提取130 份納入標準和134 份排除標準。 其中，115 篇研究的納入標準包含診斷信息，如癥狀、體征和診斷標準；54 篇設定了納入對象的人口學特征，如性別、年齡；18 篇要求臨床資料完整；11 篇要求含有知情同意書。

102 篇研究的排除標準剔除了合并其他疾病的患者，如惡性腫瘤、血液疾病等；57 篇排除重要臟器功能異常的人群，如心、肝、腎衰竭；37 篇排除服用某類藥物的患者；27 篇排除臨床資料不齊全的研究對象；26 篇排除妊娠或哺乳期女性。同時，有部分研究將納入標準的反面寫入排除標準，這種重復書寫的情況出現在28 篇研究中。 詳見表3。

表3 納入標準和排除標準的書寫內容

3 討論

3.1 納排標準的內涵及關系

納入標準是納入對象必須滿足的條件，一般較寬泛，內容簡明扼要，通常包括診斷信息和人口學特征，排除標準是用來剔除滿足納入標準但不適合進入研究的個體[14-15]。 因此，排除標準并非納入標準的對立面，兩者不是“互補”關系[16]，而應以納入標準為主，確定研究主體，以排除標準為輔，排除研究主體中會干擾結果的個體，兩者關系如圖4 所示。

圖4 納入標準與排除標準的關系

不恰當的納排標準將影響研究的進展和結論的可靠性。 過于嚴格的納排標準，會降低研究的可行性，限制結論的外延性；過于寬泛的納排標準，研究對象的異質性過高，會影響研究結論的可靠性[14]。因此，納排標準應兼顧外延性和可靠性。

3.2 納排標準的主要問題

本研究結果顯示，目前北大核心期刊所刊載的診斷試驗中納排標準存在3 點不足：（1）內容欠完整；（2）位置不統(tǒng)一；（3）納排標準內容重復。

3.2.1 內容欠完整 納入226 篇診斷試驗中，74 篇研究既無納入標準也無排除標準，97 篇無納入標準，91 篇無排除標準，缺乏納排標準將無法客觀地評估結論的有效性[17]。 115 篇納排標準中無知情同意書，一部分隨意放在文中的其他位置，知情同意書的書寫位置決定了何時簽署它[18]，因此，應作為入選條件之一置于納入或排除標準中；15 篇缺乏診斷信息，無法得知納入對象的疾病情況、癥狀和體征；123篇研究采用病例對照設計，大多數研究默認寫明“診斷標準”可替代“納入標準”，實際上，病例對照設計也應有明確的納排標準[2]，“診斷標準”如果作為納入對象的標準之一，應置于納入標準中。

3.2.2 位置不統(tǒng)一 根據診斷準確性研究報告標準(standards for reporting of diagnostic accuracy studies, STARD)報告規(guī)范[19]，納排標準是在研究開始之前確定的，一般資料是最終納入對象的信息。 因此，納排標準應寫在前，一般資料寫在后。 本研究發(fā)現，目前診斷試驗中納排標準的書寫位置不統(tǒng)一，或在一般資料前，或在一般資料后，或包含于一般資料之中，不便于讀者尋找納排信息。

3.2.3 納排標準內容重復 納排標準不是“互補關系”。 在關于D-二聚體診斷髖關節(jié)置換后慢性假體周圍感染的診斷試驗中[20]，納入標準為D-二聚體、降鈣素原和白細胞總數等指標齊全者，而排除標準是D-二聚體、降鈣素原、白細胞總數等指標不齊全者，此為典型的“互補”條件。 這種將納入標準的反面寫入排除標準是無意義的重復，在112 篇同時含有納排標準的研究中，28 篇含有此類“錯誤的重復”，是由于對納排標準定義不明確而造成的。

3.3 診斷試驗相關規(guī)范中關于納排標準的內容

在每年發(fā)表的診斷試驗中，僅有約20%的研究報告遵循了STARD[21]，其中有相當一部分研究缺少納排標準。 這將無法對研究存在的偏倚和適用范圍進行判斷，也無法準確評價診斷試驗的有效性。 為了規(guī)范納排標準的書寫，本文查閱STARD 報告規(guī)范[22]、診斷準確性研究的質量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS）-2，診斷試驗質量評價工具[23]以及國家藥監(jiān)局發(fā)布的相關規(guī)定[24]，提取與納排標準相關內容，總結如下：

3.3.1 STARD 報告規(guī)范 （1）描述研究對象的入選條件；（2）描述潛在研究對象的特征，如癥狀、體征、病理資料等；（3）描述潛在研究對象納入的時間和地點；（4）描述研究對象的納入方式：連續(xù)納入或隨機納入。

3.3.2 QUADAS-2 質量評價工具 （1）是否描述病例的選擇和納入病例的情況？ （2）是否連續(xù)或隨機地納入病例？（3）是否避免了病例對照設計？（4）是否避免了不合理的排除？

3.3.3 《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》 “受試人群應能夠代表目標人群的特征，包括人口學特征（性別、年齡）、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴重程度等；同時受試者應排除不適合該臨床試驗的生理或病理特征，并根據以上要求合理設計受試者的納入和排除標準。 ”

綜合以上內容，診斷試驗中“納入研究對象”應注意以下問題：（1）完整并具代表性的納排標準；（2）盡量避免病例對照設計和不合理的排除；（3）詳述納入研究對象的時間和地點；（4）隨機或連續(xù)地納入研究對象。

3.4 診斷試驗中納排標準的書寫建議

根據以上內容，診斷試驗的納排標準可從以下3 點進行規(guī)范：

3.4.1 內容需完整 完整的納排標準應同時包含納入標準和排除標準，且診斷標準不能代替納排標準。納入標準的內容包括：診斷信息、人口學特征和知情同意書等。 排除標準的內容可包括：合并其他疾病、重要臟器功能異常、妊娠/哺乳等，具體的內容應圍繞研究目標來確定。

3.4.2 標準要統(tǒng)一 在診斷試驗中，對照組和疾病組通過統(tǒng)一的納排標準、 連續(xù)募集研究對象的設計屬于“單門設計”[7]，這是最為理想的研究設計，即圖3 所示的A 型單門設計。 但目前很多研究尤其是回顧性研究，多預先設定好其他疾病與目標疾病進行鑒別，并招募一定數量的個體作為對照組，這屬于“雙門設計”。 盡管這類設計易于開展，成本較低，適合于診斷試驗初期，但應盡量避免僅有健康人群作為對照[25]，且實驗組和對照組都應具有相應的納排標準[2]。

3.4.3 定義需明確 應明確納入標準和排除標準的定義。納入標準是研究對象入組的基本條件，排除標準是滿足納入標準但不適宜參與試驗的特殊人群，兩者不是正反面的關系。 其次，在表達方式上，應盡量使用肯定句來表達，尤其在排除標準中，雙重否定容易造成混淆。

除此之外，在書寫納排標準之前，應先闡述對象來源，包括納入對象的時間、地點和方式（連續(xù)或隨機）。 并于納排標準之后寫明研究對象的一般資料。本研究初步擬定了納排標準的書寫范式。詳見表4。應依次書寫對象來源、納排標準和一般資料，其具體內容應結合臨床實際和研究目的確定。

表4 診斷試驗中納排標準的書寫范式

在診斷試驗中，不同患病率、不同的患者構成、不同的對照組會直接影響對診斷試驗結果的評價[26-27]。因此，使用規(guī)范的納排標準，一定程度上能降低因不合理的納入對象造成的偏倚；另一方面，規(guī)范的納排標準能便于讀者判斷結論的可信度和適用范圍，更好地應用于臨床實踐，提升診斷試驗的質量。