單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的研究進(jìn)展

賀容容，李錦霞，任俊豪，孫 輝

(西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院 檢驗(yàn)中心，陜西 西安 710000)

隨著社會(huì)水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病率也逐漸增加，而動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。AS是動(dòng)脈血管壁發(fā)生纖維脂肪病變，引起斑塊形成的慢性炎癥過(guò)程，當(dāng)血管壁上斑塊破裂，會(huì)形成血栓，造成血管栓塞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生。單核細(xì)胞是人體內(nèi)一種常見(jiàn)的免疫細(xì)胞，其在AS相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，參與AS的各個(gè)階段。高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)具有抗炎、抗氧化及抗AS等血管保護(hù)作用。因此，單核細(xì)胞和HDL-C在AS的病理過(guò)程中可能有明顯的反向關(guān)聯(lián)。故我們擬通過(guò)綜述對(duì)近年來(lái)單核細(xì)胞與HDL-C比值(monocytes-to-HDL cholesterol ratio, MHR)在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的應(yīng)用進(jìn)行分析，為相關(guān)疾病的臨床診斷和治療提供一種新的生物學(xué)標(biāo)志物。

1 單核細(xì)胞

單核細(xì)胞約占外周血單個(gè)核細(xì)胞的1/5[1]，是人體免疫系統(tǒng)中不可或缺的免疫細(xì)胞，在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著獨(dú)特的生物學(xué)作用[2]。Yang等[3]根據(jù)單核細(xì)胞表面受體的不同，將其分為3種亞型：經(jīng)典單核細(xì)胞(CD14++CD16-)約占人體單核細(xì)胞的90%，其余為CD16陽(yáng)性單核細(xì)胞，約占10%，后者分為中間單核細(xì)胞(CD14++CD16+)和非經(jīng)典單核細(xì)胞(CD14+CD16++)。單核細(xì)胞除了參與全身炎癥性反應(yīng)外，其在AS的進(jìn)展中也具有重要作用。單核細(xì)胞及由其轉(zhuǎn)變的巨噬細(xì)胞是AS中脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的必不可少的炎性反應(yīng)物質(zhì)[4]。巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞都是由巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的。研究顯示[5]血液中所含有的單核細(xì)胞數(shù)可以預(yù)測(cè)AS斑塊的進(jìn)展以及斑塊的體積。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性被破壞時(shí)，單核細(xì)胞與受損的內(nèi)皮細(xì)胞上產(chǎn)生的黏附因子結(jié)合，遷移至血管內(nèi)皮下，轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，巨噬細(xì)胞上含有的清道夫受體可作為媒介，與氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)結(jié)合，并使OX-LDL被吞噬進(jìn)入巨噬細(xì)胞中，由此產(chǎn)生的泡沫細(xì)胞可釋放大量炎性因子和氧化因子，進(jìn)一步趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移至血管內(nèi)皮下，從而產(chǎn)生慢性炎性反應(yīng)。除此之外，泡沫細(xì)胞可以產(chǎn)生脂質(zhì)條紋，同時(shí)也可以分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、組織因子、生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，從而使斑塊形成加快并破壞血管彈性層，進(jìn)而加快斑塊破裂的進(jìn)程。與此同時(shí)，泡沫細(xì)胞分泌的因子也會(huì)刺激造血組織，促進(jìn)單核細(xì)胞代償性增生，導(dǎo)致單核細(xì)胞在外周血中的數(shù)量增多。因此，單核細(xì)胞及其分化的巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞在AS的各個(gè)階段都具有重要作用，外周血中單核細(xì)胞的數(shù)量可作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊演變的重要依據(jù)[6]。

Ossoli等[7]研究表明，HDL-C作為一種抗AS因子，可以通過(guò)阻止p38激活抑制單核細(xì)胞中組織因子的表達(dá)。此外HDL-C可以通過(guò)阻礙巨噬細(xì)胞的遷移、減少OX-LDL在血管壁的積聚并促進(jìn)膽固醇從巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞中流出，以發(fā)揮抑制單核細(xì)胞的促炎和促氧化作用[8]。因此，研究者們認(rèn)為HDL-C可能通過(guò)這些單核細(xì)胞的作用來(lái)降低AS的發(fā)展。

2 HDL-C

HDL-C是一種不均勻的顆粒，在大小、密度、電荷、形狀、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成方面各不相同[9]。根據(jù)密度，HDL-C顆粒被分為2大類: HDL2-C，一種密度較低且富含脂類的HDL-C；HDL3-C，一種密度較高且富含蛋白質(zhì)的HDL-C[10]。HDL-C可產(chǎn)生多種生物活性，包括反向膽固醇運(yùn)輸以及抗氧化、抗炎癥、抗凋亡、抗血栓形成和抗AS作用[11]。除此之外，HDL-C通過(guò)降低F-肌動(dòng)蛋白含量，減少單核細(xì)胞和內(nèi)皮黏附分子上CD11b的表達(dá)，從而抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附，進(jìn)而阻止單核細(xì)胞向動(dòng)脈壁募集，抑制單核細(xì)胞的活化和增殖，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受炎癥和氧化應(yīng)激等損傷[12]。HDL-C在抑制單核細(xì)胞活化和增殖的同時(shí)，也會(huì)抑制單核細(xì)胞祖細(xì)胞的分化，并且也能夠?qū)σ鸦罨膯魏思?xì)胞的增殖產(chǎn)生抑制作用。Murphy等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在HDL-C低水平的情況下，會(huì)刺激造血干細(xì)胞生長(zhǎng)，尤其是單核細(xì)胞系，從而促進(jìn)AS的形成。HDL-C作為一種抗AS的脂蛋白，能夠減緩斑塊進(jìn)展，從而穩(wěn)定斑塊，防止斑塊破裂。血清中HDL-C水平的升高可以有效抑制AS，減少動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生。

根據(jù)單核細(xì)胞和HDL-C在AS中所具有的促進(jìn)或抑制作用，將兩者聯(lián)系起來(lái)運(yùn)用而不是僅觀察單核細(xì)胞計(jì)數(shù)或HDL-C的水平，使用這兩個(gè)臨床觀察指標(biāo)構(gòu)建模型，即MHR可能是一個(gè)評(píng)估AS發(fā)生和發(fā)展的良好的生物學(xué)標(biāo)志物。

3 MHR

許多研究表明[12，14-15]，高水平的單核細(xì)胞數(shù)量和低水平的HDL-C濃度與機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)You等[16]表示MHR是心血管疾病一種新的炎癥性指標(biāo)，并且MHR可作為新的炎性標(biāo)志物以反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[2]。有研究證實(shí)較高水平的MHR提示機(jī)體的炎癥及氧化水平增強(qiáng)，并且MHR與高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平呈正相關(guān)，提示MHR可作為機(jī)體常規(guī)的促炎指標(biāo)[17]。AS是一種以炎癥和氧化應(yīng)激為基礎(chǔ)的血管性慢性疾病，機(jī)體中炎癥性介質(zhì)或炎性生物標(biāo)志物水平的增加可以預(yù)測(cè)AS相關(guān)疾病的發(fā)生。由于單核細(xì)胞和HDL-C兩者存在相互作用關(guān)系，MHR作為一種新興的炎癥性和氧化性生物標(biāo)志物，與目前其他特異性炎癥因子或生物標(biāo)志物有著本質(zhì)的不同，MHR可由臨床常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與HDL-C濃度計(jì)算得出，來(lái)源簡(jiǎn)單便捷，不需要額外增加檢查費(fèi)用，且結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，節(jié)約了患者檢查時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本，便于臨床觀察，有利于在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。

4 MHR與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病

目前越來(lái)越多的人面臨心腦血管性疾病的威脅，而AS是心腦血管性疾病重要的發(fā)病基礎(chǔ)，炎癥和氧化應(yīng)激在AS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮舉足輕重的作用。MHR是建立在單核細(xì)胞和HDL-C基礎(chǔ)之上的一種新的炎癥標(biāo)志物，研究表明其與血管性疾病密切相關(guān)[18]。隱靜脈移植物疾病(saphenous vein graft disease, SVGD)患者中MHR遠(yuǎn)高于無(wú)SVGD患者，MHR被認(rèn)為是SVGD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中高血栓負(fù)荷患者相較于低血栓負(fù)荷患者的MHR顯著升高，并推斷MHR是STEMI患者高血栓負(fù)荷狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。而STEMI患者冠狀動(dòng)脈的高血栓負(fù)荷狀態(tài)會(huì)明顯影響患者的預(yù)后情況，所以MHR作為一種新指標(biāo)對(duì)STEMI患者的治療及預(yù)后也具有重要意義。Gensini評(píng)分體系是一種冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變?cè)u(píng)分體系，是結(jié)合冠狀動(dòng)脈病變部位、數(shù)量及狹窄程度，用來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度的方法，現(xiàn)在該方法已廣泛在臨床使用。Cetin等[21]發(fā)現(xiàn)，MHR的水平會(huì)伴隨Gensini評(píng)分的增高而升高，Gensini評(píng)分會(huì)因?yàn)楣跔顒?dòng)脈的病變嚴(yán)重而增高，由此可以推斷出MHR可以作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變情況的一種新的生物學(xué)指標(biāo)。

AS是導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的重要因素，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是缺血性腦卒中發(fā)生的常見(jiàn)原因。陳潔霞等[22]研究顯示，MHR與頸動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)，而與單獨(dú)的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及HDL-C水平無(wú)明顯的相關(guān)性，并且研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組的MHR水平較穩(wěn)定斑塊組明顯升高。而Wang等[23]橫斷面研究首次證明了MHR水平與患者缺血性腦卒中發(fā)生率之間存在線性關(guān)系，并且與傳統(tǒng)的疾病危險(xiǎn)因素相比較，MHR顯示出更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。炎癥過(guò)程是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)發(fā)展和預(yù)后的一個(gè)非常重要的階段。Bolayir等[15]研究顯示，相較于對(duì)照組，AIS組的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，而HDL-C水平降低，所以AIS組MHR明顯高于對(duì)照組，并且高水平的MHR值是AIS患者30天死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在大動(dòng)脈粥樣硬化性(large artery atherosclerosis, LAA)缺血性腦卒中的研究中，Li等[24]發(fā)現(xiàn)MHR水平升高與LAA缺血性腦卒中患者3個(gè)月功能不良的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。雖然這些研究表明MHR與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后都密切相關(guān)，但MHR能否在實(shí)際工作中作為不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及缺血性腦卒中發(fā)生的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目標(biāo)，進(jìn)而減少缺血性腦卒中的發(fā)生，或?qū)θ毖阅X卒中的預(yù)后改善，仍需進(jìn)一步研究探討。

最近的一項(xiàng)研究表明MHR對(duì)顱外和顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的診斷具有預(yù)測(cè)價(jià)值，并且與狹窄的程度和分布相關(guān)[25]。這也提示我們，MHR在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的研究及實(shí)用價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，MHR作為一種新的炎癥性生物標(biāo)志物，與動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病密切相關(guān)。上述研究表明MHR容易獲得，并且與SVGD 、STEMI及缺血性腦卒中等疾病存在一定的相關(guān)性，但MHR在臨床實(shí)際工作中的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究探討。MHR是一種炎癥性指標(biāo)，提示其在全身炎性反應(yīng)中具有重要作用，但其與其他炎癥性指標(biāo)，如白介素-6、白介素-1及腫瘤壞死因子等的關(guān)系尚未見(jiàn)研究報(bào)道，因此探究它們之間可能存在的聯(lián)系，可進(jìn)一步為MHR在臨床應(yīng)用提供有效證據(jù)。所以，深入探討MHR在動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病中的作用，以及其與其他炎癥性指標(biāo)的關(guān)系，對(duì)臨床診治心腦血管疾病以及預(yù)后判斷具有重要意義。